Доклад на тему эмбриональная хирургия современные возможности и перспективы
Обновлено: 13.06.2024
Какими бы впечатляющими не были успехи генетики, теперь уже ясно, что наследственная информация реализуется на уровне клетки. Постоянно появляются новые данные об адгезивных молекулах, цитокинах, ростовых факторах, путях сигнальной трансдукции, роли внеклеточного матрикса, ионных каналах и рецепторах. Успехи клеточной биологии и смежных дисциплин создали надежный фундамент для разработки новых подходов в лечении различных заболеваний.
Возвращение к Вирхову
О том, что первой и важнейшей структурной единицей жизни является клетка, представляющая собой самую общую и самую постоянную форму живой материи, впервые заявил Р.Вирхов. Он с особой настойчивостью повторял, что клетка построена по принципу "постоянно повторяющегося устройства", не подлежащего дальнейшему разложению на части, поскольку только в клетке молекулы могут приобрести ту, строго определенную, структурную взаимосвязь, которая обеспечивает возникновение всех "феноменов жизни" и в первую очередь репродукции ("omnius cellula e cellula" - всякая клетка из клетки).
"Клетка, - указывал Р.Вирхов, - . есть последний морфологический элемент всех живых тел. Мы не имеем права искать настоящей жизнедеятельности вне ее. Каждое животное является суммой жизненных единиц, из которых всякая отдельно взятая содержит все необходимое для жизни".
Опираясь на эти универсальные, с его точки зрения, принципы организации живой материи, Р.Вирхов прямо заявил, что материальным субстратом и одновременно единственно возможным "местом" болезни в организме человека является клетка, а болезнь есть не что иное, как сумма поражения множества отдельных клеток. Установленная и полностью обоснованная Р.Вирховом необходимость тщательного всестороннего анализа патоморфологических изменений на клеточном уровне очень скоро получила всеобщее признание, позволив добиться значительных успехов в изучении заболеваний, совершенствовании их диагностики и лечения. Что же касается теории целлюлярной патологии Р.Вирхова как комплексной системы теоретических положений, то с момента своего появления она встретила и одобрение, и возражения, вплоть до полного отрицания.
Открытие внутриклеточных органелл, построенных по принципу "постоянно повторяющегося устройства" и обладающих "всеми признаками жизни", неклеточных форм жизни (вирусы), а главное феноменальные успехи генетики, энзимологии, биохимии и гистохимии, молекулярной биологии не только создали необходимую почву для появления нового направления в медицине - молекулярной патологии, но и, казалось бы, навсегда поставили крест на целлюлярной патологии.
Однако с течением времени становится все более очевидным, что целлюлярную патологию слишком рано списали в анналы истории. Первыми ушли в небытие спекуляции на тему о спонтанном образовании живых структур из неживого вещества. Недавняя расшифровка генома человека уточнила наследуемую программу развития организма из одной клетки-зиготы в сложно организованную многоклеточную систему. Стало ясно, что геном - это целостная система наследственной информации организма. Если бы геном был не только целостной, но и самостоятельной единицей, вся совокупность клеточных ингредиентов могла бы создаваться полностью de novo, при условии целостности генома и наличия биосинтетического аппарата. Однако ни ядро, ни органеллы как эндоплазматический ретикулум (аппарат Гольджи), ни плазматические мембраны или лизосомы не могут быть созданы абсолютно заново без наличия хотя бы фрагментов данных структур. Эти органеллы перед клеточным делением распадаются на фрагменты и затем собираются из них заново. Можно предположить, что предшествующие фрагменты играют роль матриц, которые определяют корректность сборки. Геном не в состоянии из отдельных молекул воссоздать эти матрицы, появившиеся в какой-то момент эволюции и получившие от него автономность. Такая функция под силу только клетке.
Каждый живой организм, будь он одноклеточный или многоклеточный, сообразует свою жизнедеятельность с двумя принципиальными обстоятельствами - взаимоотношением с окружающей средой и своей адекватностью этой среде, а также своим внутренним состоянием. Чтобы принимать решения о реакциях в ответ на изменения этих обстоятельств, организм использует сложные системы сигнализации. А вся совокупность сигнальных систем клеток многоклеточного организма образует единый информационный комплекс, позволяющий клетке вырабатывать поведение, соответствующее потребностям организма. Исходя из современных представлений о роли и месте клеток в живом организме, подходы к созданию и развитию клеточных технологий лечения больных должны учитывать множество разных факторов. Вместе с тем в последние годы сложились отчетливые представления о наиболее перспективных клеточных технологиях, использующих современные достижения клеточной биологии (первичные клеточные культуры, клеточная инженерия, тканевая инженерия).
Первичные клеточные культуры
Успехи в области клеточной и молекулярной биологии привели к значительному прогрессу в технологии клеточных культур. Использование систем in vitro стало не только основополагающим подходом для изучения механизмов функционирования клеток, но и ведущим инструментом для управления клеточными процессами, в частности для активного контроля пролиферации и дифференцировки. Первичные клеточные культуры наиболее полно отражают структурный и функциональный потенциал тех тканей, из которых они были выделены. С одной стороны, этот метод служит прекрасным инструментом для изучения фундаментальных основ межклеточных взаимодействий в исследуемом органе, с другой - первичные культуры позволяют наиболее эффективно проводить первичный скрининг разрабатываемых лекарственных средств на стадии доклинических испытаний.
Клеточная инженерия
Клеточная инженерия основывается на выделении определенных типов клеток, придании им in vitro с помощью генетических конструкций или сигнальных молекул специфических свойств и введении их в организм больного. Наиболее ярким примером клеточной инженерии является использование дендритных клеток для модуляции иммунного статуса.
Хотя дендритные клетки были описаны в середине XIX века как антигенпредставляющие клетки, объектом пристального изучения они стали только в 70-е годы XX века, когда было показано, что лимфоидные дендритные клетки являются сильными стимуляторами первичного иммунного ответа. Во-первых, они отличаются от других антигенпредставляющих клеток (В-лимфоциты, моноциты и макрофаги) тем, что их стимулирующий эффект на Т-лимфоциты в 10-100 раз сильнее. Во-вторых, они являются единственными антигенпредставляющими клетками, которые способны представлять наивным Т-клеткам неизвестные антигены и усиливать иммунный ответ.
Идет процесс накопления знаний о самих дендритных клетках (их получение, культивирование и активация), антигенах (их источники, приготовление и доставка) и об управлении дендритными клетками в организме реципиента (дозы, частота и пути введения). Кроме того, разрабатываются критерии оценки адекватности ответа иммунной системы на введение модифицированных дендритных клеток.
Дендритные клетки представляют собой и векторы, и мишени для изменения иммунного статуса организма. Они обладают уникальной способностью представлять антигены Т-лимфоцитам и таким образом участвуют в определении направленности иммунных реакций. В связи с этими свойствами возлагается много надежд на возможное их использование в модуляции иммунного ответа при опухолях, инфекционных и аутоиммунных заболеваниях. Клинические испытания клеточных вакцин на основе дендритных клеток, несмотря на обнадеживающие результаты при лечении опухолевых заболеваний, еще находятся в начальной фазе.
Основными этапами создания клеточных вакцин для лечения инфекционных заболеваний являются следующие:
Такая стратегия исследований по использованию дендритных клеток может привести к созданию новых лекарств и вакцин, которые позволят стимулировать иммунитет против различных инфекций и злокачественных новообразований или тормозить его при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации органов и тканей. Возможности клеточной инженерии существенно расширяются в комбинации с генной инженерией. В выделенные от пациента клетки и размноженные in vitro фибробласты, лимфоциты, стволовые клетки и т.д. вводят соответствующий ген. Клетки тестируют и вводят пациенту (ex vivo).
Более 40% клинических испытаний способов генной терапии (свыше 450) проводится с использованием клеточных технологий. Из них в 40% случаев в качестве носителей гена используют стволовые гемопоэтические клетки. Популярность стволовых клеток связана с их способностью к самоподдержанию, что уменьшает риск элиминации введенного гена. Стволовые кроветворные клетки, несмотря на их малочисленность, легко выделяются из периферической крови и костного мозга взрослых и из пуповинной крови новорожденных, идентифицируются и достаточно хорошо сохраняются при лабораторных манипуляциях. Кроме того, они способны к дифференцировке в различные клетки крови и иммунной системы, а также в клетки других тканей.
Надежды исследователей связаны с возможностью использования для генной терапии других соматических стволовых клеток, в частности миобластов. Они легко встраиваются в мышечные фибриллы, становясь составной частью мышечной ткани. Поскольку генетически модифицированные миобласты в мышечной ткани взаимодействуют с нервами и сосудами, их можно использовать для лечения не только мышечных, но и нейродегенеративных и эндокринных заболеваний, а также гемофилии и ряда опухолей.
Тканевая инженерия
Тканевая инженерия является самостоятельным междисциплинарным направлением. При этом для замещения пораженных органов и тканей используют принципы биологии и инженерии, с помощью которых восстанавливают, поддерживают или улучшают функции органов и тканей. Тканевая инженерия отличается от стандартной терапии тем, что сформированная инженерным путем ткань интегрируется в организм пациента, осуществляя постоянное и специфическое лечение болезни. При создании новой ткани используют один из трех общих подходов.
Возможность гистотипического восстановления поврежденных тканей и органов представляет значительный интерес. Современные методы изоляции клеток и подходы к их культивированию предполагают использование как специализированных зрелых клеток, так и их предшественников на любых этапах дифференцировки. Многообещающие перспективы развития тканевой инженерии связаны с возможностью использования в качестве исходного материала не только ксено- и аллогенных источников, но и аутогенных клеток, размноженных вне организма и ретрансплантированных в составе реконструированной ткани. Такой подход в самом ближайшем будущем может стать реальной альтернативой классической трансплантологии.
Первым органом, который попытались воссоздать ex vivo, стала кожа человека. Все исследования, проводимые на клеточной модели кожи, имеют большое значение в таких областях медицины, как фармакология (при доклинических испытаниях лекарственных средств), косметология (при испытаниях косметических средств), токсикология, дерматология (при инфекционно-аллергических заболеваниях кожи), хирургия и травматология (при заживлении ран и пересадке кожи).
Эмбриональные стволовые клетки
Значительные перспективы для восстановления функции пораженных органов и тканей сулит техника, связанная с использованием стволовых клеток. Известно несколько видов стволовых клеток: эмбриональная стволовая клетка (из бластоцисты); стволовая клетка эмбриональных тканей; стволовая клетка дифференцированных тканей (соматическая стволовая клетка). Все стволовые клетки, независимо от происхождения и источника выделения, обладают тремя общими уникальными свойствами - способны к самоподдержанию в течение длительного времени; не специализированы, то есть не имеют каких-либо тканеспецифических маркеров, ответственных за выполнение специальных функций; способны к дифференцировке в любые специализированные клетки.
История их изучения берет начало с концепции стволовой клетки, предложенной русским гистологом А.Максимовым в 1908 г. применительно к кроветворной ткани. Середина 70-х годов ХХ века ознаменовалась крупным успехом в изучении клеточного состава костного мозга и открытии в его строме мезенхимальных (стромальных) стволовых клеток группой отечественных ученых во главе с А.Фриденштейном. В конце 90-х годов значительные успехи были достигнуты в изучении эмбриональных стволовых клеток.
После выделения плюрипотентных линий из предимплантационных эмбрионов опубликован огромный материал, касающийся биологии эмбриональных стволовых клеток и результатов направленной дифференцировки в специализированные клеточные типы. В опытах на линиях мышиных эмбриональных стволовых клеток получены кардиомиоциты, кроветворные клетки-предшественники, клетки желточного мешка, скелетные миоциты, гладкомышечные клетки, адипоциты, хондроциты, эндотелиальные клетки, меланоциты, нейроны, глия, островковые клетки поджелудочной железы, примитивная энтодерма.
Отличительными особенностями эмбриональных стволовых клеток являются их способность к бесконечной пролиферации симметричным делением в лабораторной культуре и выраженная клоногенность, то есть способность к образованию из одной первоначальной стволовой клетки целой линии генетически идентичных ей. В то же время огромный интерес представляют открытые недавно свойства пластичности стволовых кроветворных клеток и соматических стволовых клеток. Они дифференцируются в ограниченное число клеточных типов, то есть имеют потенциал мульти- или унипотентного созревания и не обладают плюрипотентностью - способностью давать начало всем клеточным типам, образующимся из трех зародышевых листков.
Исследования последних лет продемонстрировали не только возможность выделения соматических стволовых клеток человека, но и их направленную дифференцировку in vitro и in vivo.
Подавляющее большинство публикаций последнего времени посвящено эмбриональным стволовым клеткам как наиболее многообещающим для развития клеточных технологий. Выработан ряд критериев использования эмбриональных стволовых клеток в клинической практике: выделение эмбриональных стволовых клеток и получение их культур с направленной дифференцировкой; проведение теста на физиологическую функциональность эмбриональных стволовых клеток в культуре; проведение теста на функциональную эффективность на моделях; проведение теста на безопасность на животных; тестирование полученных клеток на возможность развития реакции отторжения.
Несмотря на тщательный подбор донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости, а также на успехи иммуносупрессивной терапии, вероятность иммунологического отторжения крайне велика. Пересадка эмбриональных стволовых клеток, подобно трансплантации органов, не излечивает больного, а продлевает его жизнь. Генноинженерные манипуляции, способные изменить иммунные характеристики эмбриональных стволовых клеток и снизить риск развития реакции "трансплантат против хозяина", не могут обеспечить полную безопасность пациенту. Риск появления генетических мутаций при генно-инженерных манипуляциях вполне реален. Не исключено, что эти мутации будет сложно обнаружить до трансплантации.
Предлагаемое в качестве альтернативы так называемое терапевтическое клонирование, когда генетическая информация стволовой клетки замещается генетической информацией от пациента, достаточно опасно, так как в таких "терапевтических" клонах велика вероятность возникновения аномалий, делающих невозможным их использование в лечении.
Для корректной дифференцировки эмбриональных клеток необходимы многочисленные факторы, например механическое натяжение, разнообразие электрических полей, комплекс структурного микроокружения, способствующих упорядоченной активации и экспрессии генов. Полное воспроизведение этих немолекулярных компонентов эмбрионального развития пока нереально. Трансплантация пациенту некорректно дифференцированных клеток представляет серьезный риск, связанный с высоким туморогенным потенциалом эмбриональных стволовых клеток.
До настоящего времени не доказано, что клетки, образованные из эмбриональных стволовых клеток, можно безопасно трансплантировать взрослому животному для восстановления функции поврежденной ткани или органа. Ситуация, сложившаяся к сегодняшнему дню с эмбриональными стволовыми клетками, напоминает эксперименты с генной терапией - большие надежды, большие проблемы и пока невысокий эффект.
Соматические стволовые клетки
Необходимость преодоления серьезных ограничений по использованию эмбриональных стволовых клеток была бы очевидной в отсутствие видимой альтернативы. Однако в последние годы наметился значительный прогресс в области исследований соматических стволовых клеток. Преимущества их использования вместо эмбриональных очевидны: соматические стволовые клетки получают из тканей самого пациента, поэтому проблемы иммунологического отторжения не существует. Стволовые клетки из дифференцированных тканей не вызывают образования тератом, а терапевтическое использование соматических стволовых клеток самого пациента не создает этических проблем.
Существует ряд проблем, связанных с использованием соматических стволовых клеток:
В связи с этим эмбриональные стволовые клетки кажутся более привлекательными, поскольку доказана их способность (в эмбриональном микроокружении) генерировать все клеточные типы. На практике, однако, чрезвычайно трудно получить в культуре из эмбриональных стволовых клеток тот тип клеток, который планируется. Одним из вариантов решения этой проблемы является получение стволовых клеток из пуповинной крови новорожденных и их хранение в банках стволовых клеток.
Заключение
Перечень примеров, наглядно демонстрирующих реальное значение клеточной биологии в решении актуальных проблем медицины XXI века, может быть продолжен. Вместе с тем уже сейчас становится очевидным, что дальнейший прогресс как самой клеточной биологии, так и медицинской науки в целом будет связан не только и не столько с дальнейшим накоплением фактического знания, сколько с его творческим осмыслением. Основная историческая заслуга Р.Вирхова состояла не в числе совершенных им конкретных открытий, а в создании научно достоверной теоретической концепции, определившей естествоиспытателям основное направление поиска и тем самым сыгравшей решающую роль в развитии медицины конца XIX - первой половины XX века. Сегодня аналитическая работа ученых явно превалирует над синтезом и осмыслением полученных данных, а потому необходимость теоретической концепции, подобной той, что в середине XIX века предложил Р.Вирхов, необходима, как никогда. Эта концепции должна быть построена на фундаменте нового знания и способна определить как направление, так и содержание дальнейшего развития современной патологии.
Открытие стволовой клетки и развитие связанных с этим открытием клеточных технологий в медицине наряду с расшифровкой двойной спирали ДНК и генома, безусловно, относятся к важнейшим событиям, произошедшим в биологии в ХХ веке. Именно клеточные технологии являются основой генной терапии, с которой связаны надежды на разработку индивидуальных схем лечения пациентов с самыми тяжелыми заболеваниями, в том числе наследственными. Клеточные технологии и генная терапия представляют собой наиболее универсальные современные подходы к лечению. Медицина ХХI века, безусловно, будет основана на фундаментальных достижениях клеточной биологии.
Четвертый период - это период становления реконструктивной, восстановительной и бескровной хирургии. Хирургия вошла в современный этап своего развития, свидетелями которого мы являемся.
Этот этап связан с дальнейшим прогрессом всех отраслей хирургии, ее специализацией, внедрением полимерных материалов, позволивших протезировать утерянные органы. Стали развиваться пластические методы, реплантация, аутотрансплантация, гомопересадка органов и тканей. Появилась возможность создания искусственных органов. Внедряются в практику новые методы диагностики, лечения и реабилитации. Компьютерный томограф, гамма-камеры, компьютерные сканеры позволяют выявлять незначительные изменения в организме и ставить более точный предоперационный диагноз.
Получила развитие рентгеноэндоваскулярная хирургия, эндоскопическая техника. Стали применяться бескровные методы хирургического лечения - удаление камней, полипов и других образований с помощью эндоскопии. С успехом развивается микрохирургия, лазерная хирургия. Зародилось еще одно направление - баротерапия и операции в барокамере.
Значительно расширились возможности реанимации и интенсивной терапии критических состояний. Современные условия существования подтолкнули развитие хирургии катастроф и выделили ее в отдельное направление медицины.
Самое широкое распространение получили операции на открытом сердце с использованием искусственного кровообращения. Постепенно внедряется в клиническую практику оперативное лечение ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда.
Дальнейшему развитию хирургии способствует создание новых лекарственных средств, аппаратуры и техники, широкий международный обмен передовым опытом, развитие смежных специальностей медицины.
Дальнейший прогресс хирургии как прикладной науки продолжается и в наши дни. Об операциях по изменению пола и внешности человека раньше могли только мечтать, а теперь это стало повседневной реальностью. В хирургии, как и в медицине вообще, существует громадный простор для человеческой мысли.
В данной статье представлен краткий обзор доклада Королевской коллегии хирургов на тему будущего хирургии и медицины и здравоохранения в целом (полный текст).
В течение следующих двух десятилетий будет происходить значительная трансформация хирургии. По мнению Королевской Коллегии основные четыре технологические области, которые будут оказывать наибольшее влияние на эту трансформацию это:
1. Минимально-инвазивная хирургия (хирургия через небольшие надрезы, сохраняющая наибольшее количество тканей относительно традиционных открытых полостных оперативных вмешательств);
2. Визуализация, виртуальная и дополненная реальность;
3. Большие данные, геномика и искусственный интеллект;
4. Специализированные (инновационные) вмешательства.
Минимально-инвазивная хирургия
• В краткосрочной перспективе, наряду с основными разработками в области лапароскопии и эндоскопической хирургии, хирургические роботы будут становиться все более универсальными, легче и, вероятно, дешевле. Следующее поколение хирургических роботов будет иметь возможность перемещаться между больницами и операционными, помогая сделать роботизированную хирургию более доступной.
• В долгосрочной перспективе роботизированная хирургия и машинное обучение будут получать все больше автономии, хотя кажется маловероятным, что в ближайшие два десятилетия появятся полностью автономные роботы. Нано-робототехника для диагностики и доставки лекарств может стать реальностью.
• Более широкое использование робототехники уменьшит вариабельность (отклонения от стандартной процедуры) в хирургических манипуляциях, а также инвазивность вмешательств. Это повысит вероятность того, что некоторые процедуры, требующие квалифицированной технической подготовки, будут производиться под наблюдением хирургов.
Визуализация, виртуальная и дополненная реальность
• Достижения в области визуализации и моделирования, включая виртуальную реальность (VR) и дополненную реальность (AR), уже используются для дополнительного хирургического обучения и предоперационного планирования.
• Переход от статического/анатомического к динамическому/функциональному изображению органов будет применяться во многих областях хирургии.
• Технологические платформы AR и VR будут доступны междисциплинарным командам для связи со специалистами-хирургами, а также для поддержки комплекса процедур удаленно.
• 3D-планирование и печать будут развиваться и чаще использоваться для преподавания, обучения и хирургической подготовки к комплексному хирургическому вмешательству.
Большие данные, геномика и искусственный интеллект
• Разработки в области анализа больших данных и геномики улучшат понимание профилей заболеваний у конкретного пациента и на популяционном уровне.
• Точная медицина получит широкое распространение, что позволит пациентам и клиническим командам выбирать наиболее эффективное лечение на основе геномных данных.
• Механизмы искусственного интеллекта (ИИ) улучшат диагностику и оценку рисков на популяционном уровне. Машинное обучение может предотвратить хирургические ошибки, поддерживая хирургические бригады внутри операционной.
• Биопсии из различных телесных жидкостей облегчат получение ранних диагнозов для всего населения (например, наличие или рецидив раковых тканей).
Специализированные (инновационные) вмешательства
• Инновационные методы лечения могут стать все более зависимыми от сотрудничества узкоспециализированных междисциплинарных команд.
Что будущее готовит для пациентов?
Как изменится хирургия и здравоохранение
• Хирургия в настоящее время используется для лечения прогрессирующего заболевания и имеет место быть только после проявления симптомов. В будущем операция сможет предотвращать, а не просто лечить болезнь.
• Здравоохранение будет продолжать двигаться в сторону установления и поддержания хорошего здоровья, профилактики и прогнозирования заболевания, раннего вмешательства и скоординированного управления хроническими состояниями.
• Пациенты могут с уверенностью ожидать операции, которые постепенно будут становиться все менее инвазивным и более точечными, будут иметь все более предсказуемые результаты, более быстрое восстановление и меньший риск причинения вреда.
• Текущие взаимоотношения между пациентами и хирургами будут становиться еще более важными, поскольку технологии позволяют получать больший доступ к информации.
Кого будут оперировать?
• Оперативные вмешательства для некоторых заболеваний могут кануть в лету из-за появления новых лекарств и разработок других неинвазивных методов лечения. Достижения в лучевой терапии и иммунотерапии могут резко сократить потребность в онкологической хирургии. Программы вакцинации, скорее всего, окажут влияние на заболеваемость от вирусных инфекций, так например, может появиться вакцинация против вируса папилломы человека для профилактики шейки матки, анальной и оральной онкологии.
• Менее инвазивные технологии и достижения в визуализации (томографии) будут доступны для большего числа пациентов, особенно для слабых и пожилых людей, и многих других больных, с показаниями к лечению хирургическим путем. Например, функциональная визуализация мозга уже доступна для более радикальных вмешательств, хотя микрохирургия считается более безопасной при некоторых опухолях головного мозга.
Как будет меняться здоровье
• Коллегия не ожидает каких-либо радикальных прорывов продолжительности жизни, если не произойдет революционного прорыва в профилактике основных причин смертности. Общественное отношение к таким проблемам, как ожирение может повлиять на будущее долголетие поколений.
• Пациенты будут продолжать испытывать растущее бремя неинфекционных хронических и наиболее распространенных заболеваний, таких как диабет или слабоумие.
Возможные риски
• Повсеместное распространение медицинской информации и личные данные могут помочь пациентам стать более информированными о собственном здоровье, но это может также привести к большей тревоге. Например, геномная информация может завышать спрос на операции по снижению рисков.
• Скорость и разнообразие инноваций, а также доступная информация будет такой, что пациентам будет необходима консультация специалиста и поддержка в принятии решений об уходе за своим здоровьем. Например, более широкий доступ к данным и медицинские знания могут порождать неравенство из-за различных уровней медицинской грамотности.
• Новые неравенства могут быть вызваны потенциальной стоимостью и наличием специализированных видов лечения. Пациенты могут обратиться в независимый (нерегулируемый) сектор, если будет долгое принятие инноваций на клиническом и законодательном уровне или их ограниченная доступность из-за финансовых ограничений в рамках NHS (Национальная Служба Здравоохранения Англии).
• Изменения могут оказать различное влияние на отдельные лица и группы населения, и будет важно содействовать справедливому доступу к инновациям, основываясь на реальной необходимости.
• С другой стороны, более широкий доступ и обмен данными, широкое распространение новых технологий и удаленной поддержки экспертов может уменьшить неравенство и различия в результатах лечения между разными больницами.
Как изменится доступность хирургии?
Станет ли хирургия более локальной или будет распространена централизованно?
• Новейшая история высокотехнологичной хирургии строилась на централизации для улучшения результатов лечения пациентов, сосредоточения опыта и ресурсов, чтобы сделать услуги более эффективными.
• Специализированные (инновационные) виды лечения - такие как стволовая клеточная терапия или тканевая инженерия – будут продолжать предоставляться междисциплинарными командами со специалистами из разных областей. Такие услуги будут доступны только в небольшом количестве учреждений, структура которых должна быть тщательно спланирована. Прочие цифровые технологии, такие как 3D-печать и планирование, также будут востребованы в мультидисциплинарных центрах.
• Цифровые технологии и робототехника могут включать в себя все больше видов рутинной хирургии для локального применения, если для этого будут доступны ресурсы, такие как платформы, позволяющие удаленно осуществлять поддержку и контроль, а также роботизированные платформы меньшего размера и большей универсальности.
• Поскольку старение населения все чаще и чаще ожидается за пределами крупных городов, спрос на помощь на этих удаленных территориях будет также расти.
Стационарные и амбулаторные больные
• Текущая тенденция увеличения расходов на амбулаторное посещение и госпитализацию будет продолжаться. Предоперационное и последующее наблюдение будет приобретать все большее значение, и, вероятно, будет осуществляется локальными инструментами через использование телемедицины и цифровых платформ.
Будущее операционных
• Операционные будут отличаться большей интеграцией цифровых технологий. В долгосрочной перспективе ИИ может быть использован для планирования хирургических процедур, запроса инструментов и мониторинга окружающих условий (температура, влажность и т.п.). Цифровые системы также обеспечат руководство операционными командами и будут предоставлять расширенную анатомическую визуализацию.
• Операционное пространство станет более гибким и динамичным, так как оборудование будет меньше и легче.
Доступность и введение инноваций
• В отличие от лекарств, многие хирургические нововведения применяются без клинических тестовых данных и централизованно хранящихся результатов экспертиз. Это риск для безопасности пациентов и общественного доверия.
• Необходимо разработать пути для оценки цифровых приборов, диагностики и лекарств, с обязательной регистрацией новых технологий и устройств, использующих данные в реальном времени. Шаблонный подход для рандомизированного контроля испытаний или национальный реестр не будут одинаково эффективными для всех нововведений.
• Хирургические королевские колледжи могут играть определенную роль в работе с национальными регуляторами, контролировать реестры инноваций и поддерживать внедрение инноваций, которые могут улучшить качество жизни и безопасность пациентов.
• Предоставление последующей информации в центральные базы данных будет иметь решающее значение для обеспечения безопасности пациента.
• Должна быть создана структура для контроля инноваций, состоящая из соответствующих регуляторов, имеющих доступ к базам данных.
Возможности и перспективы применения прогностических моделей в лечении бесплодия (обзор литературы)
Проведен анализ данных литературы, касающихся вопросов создания прогностических моделей и поиска оптимальных предикторов эффективности лечения бесплодия с помощью ВРТ. Рассмотрены возможности и перспективы практического применения моделей в области лечения бесплодия.
Распространенность бесплодного брака в мире составляет 12—15% в зависимости от региона и не имеет тенденции к снижению [1]. Ежегодно в мире регистрируется 2—2,5 миллиона новых случаев мужского и женского бесплодия. В Российской Федерации также наблюдается данная тенденция; за период с 1995 по 2013 г. увеличилось количество бесплодных супружеских пар в 1,9 раза [3]. В странах с низким уровнем доступности к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) отмечается наиболее высокий процент бесплодия. По данным 2015 г., в клиниках ВРТ наблюдается 186 млн супружеских пар во всем мире [2].
Для лечения бесплодия широко используются ВРТ. Ежегодно более 300 000 детей рождаются с помощью ВРТ. Максимальная доля новорожденных, появившихся на свет после применения ВРТ, составляет 3,79% (Исландия), в то время как в России аналогичный показатель — 0,93%.
На сегодняшний день более 6 млн детей родились с помощью ВРТ. Однако ВРТ не гарантия успеха лечения бесплодия; 38—49% пар, которые начинают лечение бесплодия с помощью ВРТ, остаются бездетными даже при прохождении до 6 протоколов [4].
Учитывая, что методы ВРТ, такие как ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) и ИКСИ (интраплазматическая инъекция сперматозоида), дорогостоящие, инвазивные и не всегда успешные [5]. Решение вопроса о начале или продолжении лечения данными методами является сложной задачей и должно приниматься индивидуально в зависимости от продолжительности бесплодия, возраста женщины и пожелания пары.
Изменчивость характеристик пациента и исход ВРТ диктуют необходимость введения персонализированных и проверенных диагностических и терапевтических подходов с целью оптимизации эффективности лечения [6]. В области лечения бесплодия должен быть использован предиктивный, партисипаторный и персонализированный подход [7].
При надлежащем консультировании пациентов по вопросам прогноза исхода лечения модели прогнозирования могут играть определенную роль. Так, в реальной клинической практике решение врача о начале лечения бесплодия с помощью ВРТ основывается на собственном опыте и не всегда оказывается оправданным. В частности, это продемонстрировано в исследовании о конкордантности терапевтических решений между специалистами до и после применения прогностических моделей [8]. Проанализированы заключения специалистов по вопросам прогнозирования наступления беременности на 16 клинических примерах. В результате получена значительная разница в оценке прогноза наступления беременности между специалистами и огромная вариация в предложенных терапевтических подходах. При использовании прогностических моделей конкордантность в выборе тактики лечения возросла.
Совершенствование ВРТ и поиск путей улучшения исходов лечения приводят к развитию альтернативных терапевтических подходов. К ним можно отнести такие, как модификация протоколов стимуляции, применение преимплантационного генетического скрининга (ПГС) с целью определения генетически здорового эмбриона, сегментация протоколов стимуляции, криоконсервация и накопление эмбрионов, применение донорских программ. В связи с этим внедрение опробованных моделей прогнозирования может быть полезным инструментом при выборе оптимальных схем лечения для бесплодных пар. Задача современного лечения бесплодия заключается в выборе тактики лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентов.
Таким образом, прогноз лечения бесплодия является актуальной проблемой современной репродуктивной медицины. Применение моделей прогнозирования исходов ВРТ позволяет оптимизировать ведение первичных приемов, улучшить консультирование супружеских пар и использовать ВРТ в лечении бесплодия с максимальной эффективностью.
В литературе встречаются различные мнения относительно создания моделей прогнозирования исходов ВРТ. В одних работах обсуждают влияние единственного фактора в качестве предсказателя результатов лечения или диагностики. В то же время некоторые статьи касаются разработок моделей с оптимальной комбинацией предикторов. Некоторые работы посвящены валидации предыдущих прогностических моделей в современной клинической практике. Однако общепризнанной модели на сегодняшний день не существует.
Одно из первых исследований по вопросам прогнозирования исходов ВРТ опубликовано в журнале Lancet (1996). A. Templeton и соавт. [9] исследовали факторы, которые влияют на результаты лечения бесплодия (n=52 507), с использованием логистической регрессии. В данной работе авторы показали значение возраста, длительности бесплодия, числа предыдущих неудачных попыток и предыдущих беременностей в прогнозировании лечения бесплодия. В последующих исследованиях [10, 11] было подтверждено влияние возраста женщины и длительности бесплодия на прогноз наступления беременности. В то время как прогностическая ценность предшествующих беременностей оказалась незначительной [12].
Однако модель, созданная A. Templeton 20 лет назад, теряет свое научно-практическое значение. Так, в 2011 г. опубликовано исследование о валидации модели в современной клинической практике [13]. L. van Loendersloot (Нидерланды) показала, что данная прогностическая модель не имеет реального значения в текущей клинической практике, так как занижает шансы на успешное лечение с помощью ВРТ. Автор объясняет это изменением практики ВРТ и изменением профиля пациентов.
На сегодняшний день практическое применение моделей прогнозирования имеет немалое значение в области селективного переноса одного эмбриона (СПОЭ). Многоплодная беременность является серьезным осложнением лечения бесплодия с помощью ВРТ. В качестве решения данной проблемы предложен СПОЭ. Объективные статистические модели прогнозирования вероятности наступления беременности, основанные на принципах доказательной медицины, были предложены в качестве инструментов для выявления групп пациентов для СПОЭ, т. е. пациентов с высокой вероятностью беременности [11, 14, 15].
Так, уже создана прогностическая модель, построенная на данных, полученных у пациентов после СПОЭ [16]. При многофакторном анализе предикторами беременности в данной модели были: индекс массы тела, суммарная доза рФСГ, число полученных ооцитов, а также наличие эмбрионов хорошего качества для переноса. В отличие от предыдущих исследований было отмечено, что ни возраст, ни наличие предыдущей беремености в анамнезе не являлись независимыми прогностическими фактороми наступления беременности. Представленная модель может быть использована для консультирования пар по поводу решения вопроса о выборе переноса одного или двух эмбрионов в протоколах с антагонистами с 5-го дня стимуляции. Однако прогностическая ценность модели в стандартных протоколах ограничена.
С развитием прогностической медицины продолжают совершенствоваться модели прогнозирования. Современные прогностические модели включают не только характеристики пациентов, но и факторы, связанные с лечением (протоколы стимуляции, методы оплодотворения, количество ооцитов, продолжительность стимуляции), и факторы, связанные с качеством эмбриона (день переноса, степень фрагментации, число переносимых эмбрионов) [12, 18—20].
Заслуживает внимания исследование отечественных авторов по вопросам прогнозирования исходов ЭКО/ИКСИ. Созданные прогностические модели определили значимые характеристики, прогнозирующие отрицательный результат лечения бесплодия: возраст женщин старше 35 лет, вторичное бесплодие, отсутствие родов в анамнезе, возраст супруга старше 35 лет, более 2 неудачных протоколов ЭКО/ИКСИ в анамнезе и концентрация антимюллерова гормона в крови ниже 0,93 нг/мл. Авторы [21] данной работы указывают на целесообразность осуществлять прогнозирование исхода лечения при первичном консультировании и учитывать результаты прогноза для оптимизации лечения бесплодия.
Существуют прогностические модели, касающиеся течения беременности после применения ВРТ. Так, при помощи прогностической модели возможно прогнозировать ранние потери беременноcти после протокола ЭКО [22]. Полученная модель определила, что возраст пациентки и данные трансвагинального ультразвукового исследования (размер плодного яйца, размер желточного мешка, копчико-теменной размер плода и частота сердечных сокращений плода) имеют предиктивное значение для ранних потерь беременности у пациенток после ЭКО. Логистическая модель является полезным инструментом для клиницистов с целью оптимизации тактики ведения пациенток после ЭКО.
Разрабатываются онлайн модели; американскими исследователями введены в клиническую практику онлайн модели прогнозирования, доступные для пациентов [23]. Первая онлайн версия была реализована в 2014 г. На основе данных, собранных в 2004—2012 гг., созданы три модели, показывающие прогноз беременности в зависимости от возраста женщины, анамнеза предыдущих беременностей, индекса массы тела и причин бесплодия. Эти веб-инструменты имеют практическое значение для пациентов, которые только рассматривают возможность начала лечения с помощью ВРТ.
Заключение
В настоящей работе проанализированы возможности прогностических моделей в лечении бесплодия по мере их усовершенствования и внедрения в клиническую практику.
На сегодняшний день адекватное лечение бесплодия с помощью ВРТ диктует необходимость применения современных подходов с принципами прогностической медицины. Использование прогностических моделей является возможным решением проблемы.
Персонализированный прогноз доказывает, что успех ВРТ во многом предсказуем и основан на научных и фактических данных. Для клинициста использование моделей прогнозирования дает возможность свести к минимуму осложнения и ошибки лечения. Вместе с тем для пациентов — это возможность контроля лечения и укрепление доверия к выбранному пути лечения.
Таким образом, дальнейшее развитие персонализированных стратегий лечения, основанных на индивидуальных особенностях пациентов, представляет собой реальный прогресс в области лечения бесплодия.
Читайте также: