Доклад на тему алкаптонурия

Обновлено: 08.05.2024

Алкаптонурия – наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение аминокислотного обмена, связанное с отсутствием в организме фермента гомогентизиназы. Это приводит к тому, что метаболизм аминокислот заканчивается на стадии образования гомогентизиновой кислоты. Данный метаболит выводится через почки, а также накапливается в разных тканях (в склерах, сухожилиях, суставных хрящах, кожных покровах и др.).

Алкаптонурия встречается редко. Она диагностируется с частотой 1 случая на 500 000 человек. Согласно медицинской статистике, заболевание чаще всего выявляется у лиц мужского пола, проживающих в США, Доминиканской республике, Словакии, Чехии, Германии и Индии.

Внимание! Фотография шокирующего содержания.
Для просмотра нажмите на ссылку.

Причины

Алкаптонурия – это энзимопатия, обусловленная генетическими (наследственными) причинами. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для возникновения заболевания ребенок должен получить мутантный ген и от отца, и от матери. Если он получит патологический ген от одного из родителей, то заболевание не разовьется и обмен аминокислот будет соответствовать норме, однако ребенок будет носителем измененного гена и в дальнейшем может передать его потомству.

Мутация, приводящая к развитию алкаптонурии, затрагивает находящийся на длинном плече третьей хромосомы ген (3q 21-23), ответственный за синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты (гомогентизиназы). Названный фермент необходим для правильного метаболизма фенилаланина и тирозина. В норме при расщеплении данных аминокислот образуется промежуточное вещество – гомогентизиновая кислота, – которое затем под влиянием гомогентизиназы превращается в малеилацетоуксусную кислоту, распадающуюся на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Эти две кислоты в дальнейшем используются в различных биохимических циклах.

Алкаптонурия может возникать не только как самостоятельное заболевание, но и как симптом выраженного гиповитаминоза витамина C. В данном случае назначение высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к устранению экскреции с мочой алкаптона.

Симптомы

Заподозрить наличие у ребенка алкаптонурии можно уже в первые дни его жизни на основании характерного окрашивания мочи и появления на мокрых пеленках темных разводов, отстирать которые практически невозможно. При отстаивании моча очень быстро приобретает темный цвет, что объясняется высоким содержанием в ней гомогентизиновой кислоты. Со временем алкаптонурия приводит к возникновению мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита и калькулезного простатита.

К 30 годам у пациентов с алкаптонурией становится хорошо заметным кожный синдром:

серо-коричневая пигментация кожных покровов в области лица, шеи, подмышек, живота, ладоней и паха;
серо-голубое окрашивание и уплотнение ушных раковин;
серо-голубая пигментация конъюнктивы и склеры.

Внешние проявления алкаптонурии у лиц разного возраста

Алкаптон откладывается и в хрящах гортани, что со временем приводит к появлению боли при глотании, дисфагии, одышки, охриплости голоса.

Алкаптонурия нередко осложняется атеросклерозом и кальцификацией аорты, развитием пороков митрального и (или) аортального клапана. Также он может откладываться в других органах (селезенке, поджелудочной железе, яичках, надпочечниках, щитовидной железе), что приводит к нарушению их функций.

После 35–40 лет у больных алкаптонурией проявляются поражения опорно-двигательного аппарата. Первоначально в патологический процесс оказываются втянутыми позвоночник и крупные суставы. В грудном и поясничном отделах позвоночника развивается деформирующий спондилез. Постепенно уменьшается выраженность поясничного лордоза, возникает скованность при движениях, появляются боли в спине.

Для возникновения алкаптонурии необходимо, чтобы ребенок получил мутантный ген и от отца, и от матери.

Отложение алкаптона в суставной ткани становится причиной деформирующего остеоартроза, поражающего тазобедренный, плечевые и коленные суставы. Для этой суставной патологии характерны:

реактивный синовит (припухлость пораженных суставов);
крепитация;
ограничение подвижности;
формирование сгибательной контрактуры.

Также при алкаптонурии нередко наблюдается поражение лонного сочленения и крестцово-подвздошных суставов.

Диагностика

В большинстве случаев диагностика алкаптонурии осуществляется еще в первые годы жизни ребенка. Важное диагностическое значение имеет триада признаков:

Быстрое потемнение мочи на воздухе.
Уплотнение и пигментация кожных покровов.
Прогрессирующее поражение суставного аппарата – прежде всего крупных суставов и позвоночника.

Для подтверждения диагноза и выявления возможных осложнений проводят ряд лабораторных и инструментальных исследований, также показаны консультации смежных специалистов.

Инструментальное обследование включает:

рентгенографию позвоночника и крупных суставов;
диагностическую артроскопию;
пиелографию;
УЗИ суставов, почек, мочевого пузыря, простаты;
УЗДГ аорты;
ЭхоКГ;
ларингоскопию.

Биохимическое исследование мочи при помощи метода жидкостной хроматографии или спектрофотометрии позволяет провести патогенетическую диагностику алкаптонурии, основанную на выявлении в моче бензохиноуксусной и гомогентизиновой кислот.

Диагностическое значение имеют цвет мочи, а также ее быстрое потемнение при подщелачивании, кипячении или хранении на открытом воздухе.

Диагностика алкаптонурии не представляет сложности из-за быстрого потемнения мочи на воздухе

При необходимости проводится исследование синовиальной (суставной) жидкости. В ней выявляют частицы охронотического пигмента, при этом признаки воспалительного процесса отсутствуют. Биопсия сустава с последующим гистологическим анализом позволяет выявить характерные для алкаптонурии изменения.

Алкаптонурия диагностируется с частотой 1 случая на 500 000 человек. Заболевание чаще всего выявляется у мужчин, проживающих в США, Доминиканской республике, Словакии, Чехии, Германии и Индии.

Алкаптонурия требует проведения дифференциальной диагностики с такими заболеваниями:

липопротеиноз;
аргироз;
амилоидоз;
порфирия;
болезнь Бехтерева;
остеохондроз.

Алкаптонурия может возникать не только как самостоятельное заболевание, но и как симптом выраженного гиповитаминоза витамина C. В данном случае назначение высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к устранению экскреции с мочой алкаптона.

Лечение

При алкаптонурии поражаются многие органы и системы, поэтому ее лечением занимаются врачи разных специализаций: генетики, кардиохирурги, урологи, нефрологи, ортопеды, дерматологи, ревматологи.

Специфического лечения не существует. Некоторые специалисты рекомендуют пациентам соблюдать диету с ограниченным содержанием белка, так как это способствует уменьшению избыточного образования гомогентизиновой кислоты.

Улучшить метаболизм тирозина позволяют высокие дозы аскорбиновой кислоты, поэтому оправдано их назначение.

При алкаптонурии показана низкобелковая диета и высокие дозы аскорбиновой кислоты

В основном медикаментозное лечение направлено на устранение имеющихся патологических симптомов, то есть носит симптоматический характер. В схему терапии включают:

спазмолитики;
нестероидные противовоспалительные средства;
хондропротекторы;
физиотерапию (парафиновые аппликации, грязелечение, радоновые ванны);
лечебную физкультуру;
массаж.

Возможные осложнения и последствия

По мере прогрессирования болезни деформация крупных суставов становится настолько выраженной, что существенно ограничивается подвижность больного. В таких ситуациях показана ортопедохирургическая коррекция, заключающаяся в замене пораженных суставов искусственными, то есть эндопротезирование суставов.

Поражение клапанного аппарата сердца при алкаптонурии может привести к значимым гемодинамическим нарушениям. Устранить их медикаментозными средствами не всегда возможно, в этом случае прибегают к протезированию аортального или митрального клапана.

Прогноз

Алкаптонурия – генетическое заболевание, вылечить которое в настоящее время не представляется возможным. Оно имеет прогрессирующее хроническое течение, постепенно развиваются необратимые нарушения во многих внутренних органах, что приводит к стойкой инвалидизации.

Профилактика

Специфической профилактики не существует. Если в роду были случаи алкаптонурии, на этапе планирования беременности необходима консультация генетика.

Об авторе

Образование: окончила Ташкентский государственный медицинский институт по специальности лечебное дело в 1991 году. Неоднократно проходила курсы повышения квалификации.

Опыт работы: врач анестезиолог-реаниматолог городского родильного комплекса, врач реаниматолог отделения гемодиализа.

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Одно из очень редких нарушений обмена веществ – алкаптонурия – относится к врожденным аномалиям метаболизма аминокислоты тирозина.

Также данный синдром может называться дефицитом гомогентизатоксидазы, гомогентизинурией, наследственным охронозом или болезнью черной мочи. [1]

Код по МКБ-10

Эпидемиология

По статистике, на 1 млн. населения приходится не более девяти случаев алкаптонурии. А в большинстве стран Европы – один случай на 100-250 тыс. живорожденных младенцев.

Среди европейских стран исключением является Словакия (особенного относительно небольшой по территории северо-западный регион), где распространенность алкаптонурии составляет один случай на 19 тыс. новорожденных. По всей вероятности, это связано с тем, что среди проживающих там семей словацких ромов уровень инбридинга (браков между двоюродными родственниками) самый высокий в Европе: 10-14%. [2]

Причины алкаптонурии

Точные причины алкаптонурии, как врожденного расстройства катаболизма (метаболического распада) ароматической (гомоциклической) α-аминокислоты тирозина, установлены: данный тип нарушения обменных процессов является следствием гомозиготных или сложных гетерозиготных мутаций одного из тысячи генов на хромосоме 3, точнее – гена HGD в локусе 3q21-q23 на длинном плече хромосомы. Данным геном кодируются нуклеотидные последовательности фермента печени гомогентизат-1,2-диоксигеназы [3] (также называемого оксидазой гомогентизиновой кислоты или гомогентизатоксидазой) – железосодержащего металлопротеина, необходимого для одного из этапов расщепления тирозина в организме. [4], [5]

Таким образом, алкаптонурия – дефект фермента гомогентизат-1,2-диоксигеназы, точнее, результат его генетически обусловленного дефицита или полного отсутствия. [6]

Представляя собой врожденную ферментопатию, алкаптонурия наследуется как аутосомный рецессивный признак, то есть, чтобы возникла алкаптонурия у детей, должен быть видоизмененный ген указанного фермента у обоих родителей, поскольку каждый из них передает ребенку только одну копию гена из имеющихся двух.

По последним данным, насчитывается более двухсот вариантов видоизменения гена HGD, и чаще всего наблюдаются миссенс-мутации, транслокация и сплайсинг.

Факторы риска

Единственный фактор риска развития данной врожденной ферментопатии – наличие ее в семейном анамнезе и наследование двух видоизмененных копий гена HGD, если у родителей алкаптонурия не проявляется (риск передачи аномалии – 25%), или один из родителей имеет данное расстройство. [7]

Патогенез

Важнейшую роль тирозин играет в синтезе протеинов, выработке хромопротеинов – кожного пигмента меланина, а также тиреоидных гормонов и катехоламиновых нейротрансмиттеров.

Механизм регулирования количества тирозина в клетках очень сложный, и его избыточное содержание организм нормализует путем расщепления. Процесс катаболизма тирозина, как и всех ароматических аминокислот, многоступенчатый и протекает в несколько стадий. При этом каждый этап метаболического распада тирозина проходит с участием определенного фермента и образованием промежуточного соединения.

Так, сначала аминокислота расщепляется до пара-гидроксифенилпирувата, который превращается в алкаптон – 2,5-дигидроксифенилуксусную или гомогентизиновую кислоту. Далее алкаптон должен трансформироваться в малеуксусную кислоту, но этого не происходит. [8]

И патогенез алкаптонурии заключается в остановке биохимических реакций катаболизма тирозина на этапе образования гомогентизиновой кислоты: для ее расщепления просто нет нужного фермента – гомогентизатоксидазы.

Гомогентизиновая кислота организмом не используется и может накапливаться с выведением через почки. Кроме того, происходит ее окисление до бензохиноацетата (бензохинонуксусной кислоты), который, связываясь с молекулами тканей и жидкостей организма, образует биополимерные соединения, окрашенные подобно меланину.

Накопление в ткани данных промежуточных продуктов приводит к нарушению структуры коллагена хрящевой ткани, из-за чего снижается ее эластичность – с появлением многих клинических признаков алкаптонурии и развитием осложнений. [9]

Симптомы алкаптонурии

Алкаптонурия у новорожденных и детей грудного возраста проявляется потемнением мочи. При контакте с воздухом цвет мочи на подгузниках, пеленках и белье становится темно-коричневым; это связано с накоплением и выделением гомогентизиновой кислоты, которая окисляется до бензохиноацетата. [10]

При отсутствии других симптомов нередко алкаптонурия у детей в раннем возрасте своевременно не распознается, так как после мочеиспускания моча может потемнеть через несколько часов. По некоторым данным, в условиях клиник выявляется лишь пятая часть детей до 12 месяцев, которые родились с данной ферментопатией. Поэтому очень важно внимание родителей к уходу за младенцем.

Кроме того, первые признаки включают пигментацию (синевато-серого цвета) глазных склер и хрящей ушных раковин и носа, которую часто называют охронозом. [11]

Со временем появляются и другие симптомы:

сильная пигментация кожи на скулах, подмышечных впадин и гениталий;
окрашивание одежды при контакте с потеющими участками тела;
приступы общей слабости;
хриплый голос.

Следует иметь в виду, что алкаптонурия и охроноз, как уже отмечалось выше, являются синонимичными названиями одного и того же нарушения катаболизма тирозина.

Болезнь кленового сиропа и алкаптонурия. Врожденная болезнь кленового сиропа или лейциноз тоже относится к метаболическим нарушениям, имеет тот же тип наследования, и даже мутации происходят на той же хромосоме, но касаются гена, кодирующего ферментный комплекс дегидрогеназы разветвленных α-кетокислот. Из-за этого организм не может расщеплять определенные компоненты белков, в частности, аминокислоты лейцин, изолейцин и валин. При данном заболевании моча (и ушная сера) имеет сладкий запах; кроме того, в клинической картине этого типа органической ацидемии наблюдаются гипопигментация, колебания АД, судороги, рвота и диарея, падение уровня глюкозы в крови, кетоацидоз, галлюцинации и др. Уровень смертности у детей достаточно высокий; у взрослых без лечения может наступить кома и летальный исход вследствие отека мозга.

Осложнения и последствия

Обусловленные действием промежуточных метаболитов тирозина – гомогентизиновой и бензохинонуксусной кислот – последствия и осложнения алкаптонурии появляются из-за осаждения реактивных пигментированных полимеров, разрушения фибрилл коллагена и ухудшения состояния хрящей (со снижением их устойчивости к механическим нагрузкам).

Спустя годы, в зрелом возрасте, развивается дегенеративный артрит и остеоартрит крупных суставов (тазобедренных, крестцово-подвздошных и коленных); сужаются межпозвонковые пространства (особенно поясничного и грудного отделов позвоночника) – с кальцификацией и образованием остеофитов; снижается плотность ткани субхондральных костных пластин, а подлежащие кости могут подвергаться патологическому ремоделированию с образованием наростов и деформацией. [12]

Может наблюдаться повреждение сердечных клапанов (аортальных и митральных) и коронарных артерий – с признаками ишемической болезни сердца, а также образование камней в почках и предстательной железе – вследствие того же кальциноза. [13], [14]

Диагностика алкаптонурии

Обычно диагностика врожденных нарушений обмена веществ основана на исследовании биологических жидкостей организма.

На основе каких анализов и какими реакциями можно диагностировать алкаптонурию? Необходимы анализы мочи – для в обнаружения гомогентизиновой кислоты и определения ее уровня (нормальный – 20-30 мг в сутки, повышенный – 3-8 г). Образец мочи исследуется методом газовой хроматографии или масс-спектрометрии, с использованием жидкостной хроматографии; возможен скрининговый анализ на наличие хлорида железа в моче. [15]

Также существует метод быстрой диагностики – определение алкаптона в пятнах высохшей мочи на бумаге (по интенсивности цвета).

При уточнении диагноза инструментальная диагностика (рентгенография) предполагает выявление у пациентов рентгенологических признаков остеоартрита и других суставных патологий.

Подтверждают диагноз такие молекулярно-генетические методы диагностика наследственных заболеваний, как генетическое тестирование и секвенирование ДНК. [16]

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика включает гемохроматоз и острую печеночную недостаточность новорожденных, меланинурию, острую перемежающуюся порфирию, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, первичную митохондриальную патологию, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит.

К кому обратиться?

Лечение алкаптонурии

Основное лечение алкаптонурии заключается в приеме внутрь больших доз (в день не менее 1000 мг) аскорбиновой кислоты. У детей это повышает выведение гомогентизиновой кислоты с мочой, а у взрослых снижает уровень содержания в моче ее деривата – бензохинонуксусной кислоты – и замедляет ее связывание с соединительнотканными структурами суставов и коллагеном. [17]

В западноевропейских клиниках проводят испытания лекарства Нитизинон (Орфалин) – препарата группы метаболиков, который ингибирует второй этап катаболизма тирозина: трансформацию пара-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту. Однако применение данного фармакологического средства приводит к накоплению тирозина и может вызывать тяжелые побочные эффекты, включая помутнение роговицы и светобоязнь, носовые и желудочные кровотечения, недостаточность печени, изменения со стороны крови и др. Тем не менее, в США Нитизинон одобрен FDA для лечения тирозинемии I типа. [18], [19]

Как таковое, физиотерапевтическое лечение – ЛФК для увеличения мышечной силы и повышения подвижности суставов, бальнео и пелоидоттерапия для ограничения боли – проводится при обусловленных алкаптонурией проблемах с суставами.

Хотя тирозин не только поступает с пищей, но и вырабатывается в организме, пациентам с алкаптонурией рекомендована диета с низким содержанием белка и ограничением потребления продуктов, богатых тирозином, в первую очередь, говядины и свинины, молочных продуктов (особенно сыров), бобовых, орехов и семян.

Алкаптонурия – наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомогентизиновой кислоты, первая открытая наследственная болезнь обмена (НБО), положившая начало целому направлению в генетике.

Иллюстрация Георгия Сапего

В начале XX-го века Арчибальд Гаррод на примере алкаптонурии выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях. В своей медицинской практике Гаррод столкнулся с несколькими пациентами, страдающими алкаптонурией. Было известно, что это редкое заболевание, поэтому Гаррода особенно заинтересовал случай семьи, где 2 из 5 детей болели алкаптонурией, при этом их родители были двоюродным братом и сестрой.

К другим симптомам алкаптонурии относят изменения цвета кожи пациента в сторону коричневого, появление на белках глаз коричневых очагов, изменения цвета ушных раковин, поражения суставов и позвоночника, образование камней в почках, развитие пороков сердца и ряд других.

Примечательно, что алкаптонурия легко обнаруживается уже у новорожденных, за счет изменения цвета мочи на воздухе. Другие симптомы проявляются в более позднем возрасте.

Помимо простого, но не абсолютного метода диагностики алкаптонурии по изменению цвета мочи на воздухе, используется метод количественного определения гомогентезиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче при помощи ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии.

Причина возникновения алкаптонурии – гомозиготные или компаунд – гетерозиготные патогенные варианты в гене HGD, кодирующем оксидазу гомогентизиновой кислоты и локализованном на длинном плече 3 хромосомы (3q.13.33) Для определения мутаций в гене HGD используется ПЦР и секвенирование.

При необходимости проводится рентгенография позвоночника и суставов, артроскопия суставов, УЗИ предстательной железы и почек, УЗДГ аорты и ЭхоКГ, а также ларингоскопия.

Специфической терапии для алкаптонурии не существует. Используется симптоматическое лечение.

Алкаптонурия, по статистике, возникает с частотой 1/100000 (хотя в некоторых источниках приводятся другие цифры). Однако выявлено, что это заболевание с более высокой вероятностью поражает жителей некоторых стран, например, Словакии, Доминиканской Республики и ряда других. Чаще это заболевание диагностируется у мужчин.

Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Родители пациента обычно являются носителями мутации в гене, но не имеют признаков заболевания. Рождение в семье ребенка, страдающего алкаптонурией, является показанием к обязательному генетическому консультированию при планировании последующих беременностей.

Алкаптонурия — морфологические изменения тканей суставов. Обзор литературы и собственные наблюдения

Журнал: Архив патологии. 2020;82(4): 41-46

Алкаптонурия (охроноз) — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты тирозина и аутосомно-рецессивным типом наследования. Характеризуется врожденным дефицитом фермента гомогентизиназы, что приводит к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, ее экскреции с мочой и отложению этого метаболита в тканях. Поражается прежде всего соединительная ткань кожи, суставов, позвоночника, аортальных клапанов. Ген оксидазы гомогентизиновой кислоты человека локализован в длинном плече 3-й хромосомы человека (3q 21-23).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Описаны морфологические изменения тканей коленного и тазобедренного суставов у 11 больных с достоверным диагнозом алкаптонурии. Диагноз был поставлен на основании клинических признаков, генетического исследования и подтвержден морфологическими данными.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выявлены отложения алкаптона во всех тканях суставов, гипертрофия и гиперплазия синовиальной оболочки, дистрофические изменения хряща, нарушение архитектоники кости и склероз межбалочных пространств костей, повышенная петрификация хряща и кости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показаны распространенное отложение пигмента в соединительной ткани и деструкция компонентов суставов, приведшие к инвалидизации и показаниям к эндопротезированию.

Даты принятия в печать:

Алкаптонурия (охроноз) — редкое наследственное заболевание нарушения обмена тирозина, встречаемость которого отличается в различных этнических группах. В большинстве стран распространенность этого заболеваня составляет 1:100 000—250 000. Среди новорожденных в Индии частота составляет 1:250 000, а в Словакии и Доминиканской Республике — 1:19 000. Эта патология связана с изменением структуры и функции гомогентизат-1,2-диоксигеназы (ГГД) [1—3]. Этот фермент вырабатывается в основном печенью и почками и отвечает за утилизацию гомогентизиновой кислоты (ГТК) — промежуточного продукта деградации тирозина [2]. Недостаточная активность ГГД ведет к системному повышению уровня ГГК и ее накоплению в роговице, коже, соединительной ткани, включающей ушной хрящ, склеру, клапаны сердца, суставные хрящи, сухожилия, связки [3, 4]. Полифенолоксидазы окисляют ГТК с образованием бензохинонов. Последние полимеризуются в меланиноподобные соединения, а именно в алкаптон, который обусловливает характерную окраску тканей [5]. Метаболит способствует дезорганизации коллагена, приводя к склерозированию синовиальной оболочки, появлению трещин в хряще и его дальнейшему повреждению [6]. Механизм отложения полимера ГТК в тканях суставов представляет большой интерес, так как является возможным ключом к эффективному лечению таких больных. Ранее считалось, что первичным местом отложения пигмента являются хондроциты, но позже было замечено, что его накопление идет больше в эктрацеллюлярном матриксе. Так, L. Tinti и соавт. показали в эксперименте на животных, что при окраске по методу Шморля пигмент выявляется как в хондроцитах, так и в межклеточном матриксе. Авторы обсуждали неоднозначную связь между внутриклеточной и внеклеточной пигментацией. С одной стороны, клеточная активность необходима для отложения пигмента, с другой — домены экстрацеллюлярного матрикса сами по себе способны выступать в качестве зародышевых точек отложения полимера ГТК. Доказательством этого послужила выявленная при электронной микроскопии тесная связь между пигментом и фибриллярными структурами. По всей видимости, полимер ГТК обладает высоким сродством к сложному комплексу из волокнистых белков, протеогликанов и мукополисахаридов [7].

Известно, что симптомы артрита при алкаптонурии появляются чаще у представителей мужского пола. Кроме того, у мужчин заболевание протекает тяжелее, чем у женщин [8]. Клинически алкаптонурия проявляется гомогентизиновой ацидурией, синюшно-черной окраской соединительной ткани, развитием порока клапанов сердца, тяжелой артропатией, обусловленной повышенным у таких больных остеокластогенезом [4, 7, 9]. Кроме того, для этого аутосомно-рецессивного заболевания характерно камнеобразование в почках, уретре и предстательной железе [4, 7]. Патогномоничным признаком алкаптонурии являются коричневые пигментные пятна на лимбе и так называемые капли масла. Часто встречаются червеобразные депозиты в конъюнктиве в сочетании с расширением сосудов глазного яблока и повышением внутриглазного давления [10]. Редким проявлением служит нейрогенная хромота, возникающая в результате очаговой гипертрофии желтой связки в поясничном отделе позвоночника из-за орхонотичных отложений [5, 8, 11]. Существует также экзогенная алкаптонурия, которой страдают в большей степени индусы и азиаты, использующие отбеливающие кремы для лица и тела [12—14]. Длительное и бесконтрольное использование этих средств, в состав которых входит гидрохинон, приводит к появлению характерной пигментации кожи: нерегулярные кольцевые и дугообразные структуры, червеобразный узор на диффузном коричневом фоне с аморфными участками серо-коричневого цвета [12, 13]. Гистологическое исследование такого участка кожи выявляет удлиненные шаровидные или банановидные отложения золотисто-желтого или охряного пигмента [14]. При окраске метиленовым синим эти отложения приобретают темно-синий цвет [12]. Потенциальным ключом к диагностике алкаптонурии служат так называемые коллагеновые и эластические краевые бляшки кисти: морфологически в них наблюдаются коллаген с депозитами охонотичного пигмента, фрагментированные эластические волокна, аморфные базофильные включения с кальцификацией, а также накопление муцина. В данном случае следует отличать алкаптонурию от фотоповреждений, последствий хронических травм и акрокератоэластоидоза [15].

Материал и методы

Изучен операционный и биопсийный материал 11 больных алкаптонурией, 10 было проведено тотальное эндопротезирование коленных или тазобедренных суставов, в одном случае забор материала проведен во время артроскопии коленного сустава. Все пациенты — мужчины в возрасте 45—68 лет. Диагноз был установлен на основании клинических признаков, результатов генетического исследования и лабораторных данных. Оперативное лечение выполнено из-за наличия деструктивных изменений в указанных суставах. Исследовали хрящ, кость, фрагменты синовиальной оболочки и капсулы суставов. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, Маллори. Методом Косса выявляли отложения кальция.

Результаты

Морфологические изменения в тканях суставов имели мозаичный характер. Синовиальная оболочка гипертрофирована. Обнаруживались ворсины с фибриноидным некрозом на поверхности (рис. 1, а). Синовиоциты пролиферировали, местами формировали несколько рядов вытянутых клеток. Субсиновиальный слой склерозирован. В других участках на фоне склерозированного субсиновиального слоя видны скопления пластинчатых депозитов коричневого цвета (рис. 1, б). Фибробласты пролиферировали. Их ядра крупные, овальной формы.

Рис. 1. Синовиальная оболочка.

а — фибриноидный некроз ворсин, пролиферация кроющих синовиоцитов; пластинчатые депозиты коричневого цвета; кальцинаты черно-синего цвета; б — фиброз ткани, пролиферация фибробластов; большое количество депозитов коричневого цвета в строме и цитоплазме клеток. Окраска гематоксилином и эозином, ×150.

Хрящ имел нарушенную архитектонику. Участки с множеством многоклеточных лакун хаотично чередовались с бесклеточными и одноклеточными полями. Имелись трещины хряща (рис. 2, а). Наряду с этим в матриксе хряща видны гранулярные коричневые депозиты. Определялись полости, содержащие рыхлую фиброзную ткань и сосуды (рис. 2, б). На фоне повреждения хряща определялись отдельно лежащие атрофированные хондроциты, не формирующие лакуны. Отмечалось повышенное отложение кальция в костных балках (рис. 2, в).

Рис. 2. Хрящ.

а — трещины хряща, чередование многоклеточных лакун с хондроцитами и бесклеточных зон; б — нарушение архитектоники хряща, гранулярные депозиты коричневого цвета; в — истончение хряща, повышенная петрификация с единичными хондроцитами. Окраска гематоксилином и эозином, ×150.

Субхондральная кость также вовлекалась в патологический процесс. Костные балки утолщены или фрагментированы. Зоны петрификации имели различную ширину и интенсивность базофилии (рис. 3, а). Межбалочные пространства заполнены рыхлой соединительной тканью с полнокровными сосудами. Определялись клетки, нагруженные коричневым пигментом (см. рис. 3, а), а также пластинчатые депозиты, аналогичные описанным в синовиальной оболочке (рис. 3, б).

Рис. 3. Субхондральная кость.

а — линии петрификации различной ширины; в межбалочных пространствах видны клетки, содержащие коричневые депозиты, ×250; б — межбалочные пространства склерозированы, с депозитами коричневого цвета, ×150; в — кальцинаты синего цвета и алкаптон коричневого цвета, ×400. Окраска гематоксилином и эозином.

Заключение

В представленном материале мы показали отложение алкаптона в различных структурах суставов при алкаптонурии. Поражаются хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка и капсула. При морфологической диагностике заболевания важно обнаружить коричневые депозиты пигмента. Чаще они располагаются в межклеточном пространстве. Депозиты могут иметь как гранулярную, так и пластинчатую структуру. Однако размер и распространенность отложений не имеют диагностического значения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.Г. Раденска-Лоповок, А.В. Кузин

Сбор и обработка материала — А.В. Кузин, С.Г. Раденска-Лоповок, В.Ю. Мурылев

Читайте также: