Роль нормальной микрофлоры в иммунитете сообщение

Обновлено: 30.06.2024

Кишечная микробиота представляет собой совокупность огромного количества микроорганизмов, которые образуют своеобразный симбиоз с организмом человека, где каждый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Можно уверенно говорить, что нет ни одной функции организма, на которую не влияла бы тем или иным способом кишечная микробиота.
Кишечник является самым большим иммунным органом человеческого организма, при этом эффективность функционирования местного иммунитета зависит от заселения кишечника индигенной микрофлорой. Особое место в процессе формирования и функционирования иммунной системы отводится лактобактериям.
В данном обзоре мы ставили перед собой цель донести наиболее полную информацию о составе и функциях микробиоты кишечника, ее роли в формировании иммунитета и терапевтических возможностях штамма Lactobacillus rhamnosus GG. Установленные механизмы молекулярного действия, детальная структурная и генетическая характеристика, данные рандомизированных исследований и метаанализов, а также огромный опыт эффективного практического использования LGG делают этот штамм средством выбора для профилактики и снижения тяжести целого ряда состояний, обусловленных дисфункцией иммунной системы.

Ключевые слова: микрофлора кишечника, иммунитет, пробиотик, Lactobacillus rhamnosus GG, LGG.

Для цитирования: Оганезова И.А. Кишечная микробиота и иммунитет: иммуномодулирующие эффекты Lactobacillus rhamnosus GG. РМЖ. 2018;9:39-44.

Intestinal microbiota and immunity: immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus GG
I.A. Oganezova

North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg

Intestinal microbiota is a complex formed by a large number of microorganisms, which make a kind of symbiosis with the human body, where everyone gets benefits for his existence and influences the partner. It can be confidently said, that there are no such functions of the body, which are not effected by the intestinal microbiota in one way or another.
The intestine is the largest immune organ of the human body, while the effectiveness of local immunity depends on the colonization of the intestine by an indigenous microflora. Lactobacilli take a special place in the process of formation and functioning of the immune system.
The aim of this review was to provide the most complete information about the composition and functions of the intestinal microbiota, its role in the formation of immunity and the therapeutic possibilities of Lactobacillus rhamnosus GG. The established mechanisms of molecular action, the detailed structural and genetic characteristics, the data of randomized studies and meta-analyzes, and the great experience of effective practical use of LGG make this strain the means of choice for the prevention and relieving a number of conditions caused by immune system dysfunction.

Key words: intestinal microflora, immunity, probiotic, Lactobacillus rhamnosus GG, LGG.
For citation: Oganezova I.A. Intestinal microbiota and immunity: immunomodulatory effects of Lactobacillus rhamnosus GG //
RMJ. 2018. № 9. P. 39–44.

В обзоре рассмотрена информация о составе и функциях микробиоты кишечника, ее роли в формировании иммунитета и терапевтических возможностях штамма Lactobacillus rhamnosus GG

Состав и функции кишечной микробиоты

Совокупность микроорганизмов и макроорганизм составляют своеобразный симбиоз, где каждый извлекает выгоды для своего существования и оказывает влияние на партнера. Функции кишечной микрофлоры по отношению к макроорганизму реализуются как локально, так и на системном уровне, при этом различные виды бактерий вносят свой вклад в это влияние. По своей роли в поддержании гомеостаза микробиота кишечника не уступает любому жизненно важному органу, поэтому любые нарушения ее состава могут приводить к значительным отклонениям в состоянии здоровья человека [8].
Основные функции кишечной микрофлоры и механизмы их реализации:
Защитная: обеспечение колонизационной резистентности: избирательное подавление факультативной флоры; препятствие адгезии, размножению и инвазии экзогенно поступающих микроорганизмов; продукция лизоцимов, бактериоцинов, Н₂О₂, антимикробных факторов.
Пищеварительная: продукция ферментов, обеспечивающих гидролиз и всасывание нутриентов.
Метаболическая: регуляция обмена желчных кислот, холестерина, водно-электролитного баланса, состава кишечных газов, поддержание дифференцированных значений рН, детоксикация экзогенных и эндогенных метаболитов.
Синтетическая: синтез витаминов В₁, В₂, В₃, В₅, В₆, В₉, В₁₂, С, К, аминокислот, гормонов, биологически активных веществ, летучих жирных кислот.
Иммуномодулирующая: участие в созревании и функционировании иммунокомпетентных структур кишечника, синтез иммуноглобулинов, цитокинов.

Иммунная система кишечника

ЖКТ выполняет не только пищеварительную, но и иммунную функцию. Поскольку биоценоз кишечника является открытым, для поддержания относительного постоянства внутренней среды пищеварительный тракт должен обладать мощными механизмами антимикробной защиты. Регуляция иммунных реакций СОК является сложным процессом, который может изменяться в различных ситуациях: наличие или отсутствие повреждения слизистой оболочки, сохранение целостности и функциональности биопленки, наличие острых или хронических инфекций, зрелость иммунной системы, состояние питания, генетический потенциал индивидуума [9].
Иммунная система кишечника является частью общей иммунной системы организма человека и в то же время отличается определенной автономностью. Главной ее задачей является обеспечение эффективного защитного барьера на границе соприкосновения внутренней среды макроорганизма и внешней среды, изобилующей огромным количеством живых и неживых антигенов — субстанций, несущих признаки чужеродной генетической информации [10].
Кишечник является самым большим иммунным органом человеческого организма: около 80% всех иммунокомпетентных клеток локализовано в СОК, около 25% СОК состоит из иммунологически активной ткани и клеток, каждый метр кишечника взрослого человека содержит около 1010 лимфоцитов. Морфологически иммунная система кишечника (GALT — gut associated lymphoid tissue) включает:
Клеточные элементы: интерэпителиальные лимфоциты, лимфоциты lamina propria, лимфоциты в фолликулах, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты.
Структурные элементы: солитарные лимфоидные фолликулы, пейеровы бляшки, аппендикс, мезентериальные лимфатические узлы [11, 12].
Структурные элементы GALT-системы осуществляют адаптивный иммунный ответ, сущность которого состоит во взаимодействии между антиген-презентирующими клетками и Т-лимфоцитами, что контролируется клетками иммунологической памяти. После презентации антигенов Т-хелперам (Th) и макрофагам происходит трансформация Th0 клеток в Th1 или в Th2. Трансформация в Th1 сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (IL) 1, 2, 6, 8, 12, фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor — TNF), активацией фагоцитоза, миграцией нейтрофилов, усилением окислительных реакций и синтезом IgA. Все эти реакции направлены на элиминацию антигена. Дифференцировка в Th2 способствует выработке противовоспалительных цитокинов: IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, трансформирующего фактора роста (transforming growth factor — TGF). Данный механизм осуществляет контролируемое противостояние чужеродному для организма антигенному материалу и одновременное сосуществование с собственной микрофлорой [13, 14].
Таким образом, главными функциями GALT-системы являются распознавание и устранение антигенов или формирование иммунологической толерантности к ним. Формирование иммунологической толерантности является важнейшим условием существования ЖКТ как барьера на границе внешней и внутренней среды. Поскольку и пища, и нормальная кишечная микрофлора являются антигенами, они не должны восприниматься организмом как нечто враждебное и отторгаться им, не должны вызывать развитие воспалительного ответа [14].
Важным звеном в механизмах иммунной защиты являются Тоll-подобные рецепторы (Тоll-like-receptors — TLR): трансмембранные молекулы, связывающие экстра- и интрацеллюлярные структуры. TLR в ЖКТ обеспечивают толерантность к индигенной флоре, снижение вероятности аллергических реакций, доставку антигена антиген-презентирующим клеткам, повышение плотности межклеточных соединений, индукцию антимикробных пептидов [15].
Помимо этого, в ЖКТ взрослого человека обнаруживаются иммуноглобулины всех классов. В норме преобладающим среди классов иммуноглобулинов в кишечнике является секреторный IgА (sIgА), соотношение клеток, продуцирующих Ig А, М и G, составляет 20:3:1; sIgА, который синтезируется в форме димера, хорошо приспособлен к функционированию в кишечнике — он резистентен к воздействию протеолитических ферментов. В отличие от IgG, основного системного иммуноглобулина, sIgА не является спутником воспаления, наоборот, связывая антигены на поверхности слизистой оболочки, sIgА препятствует их проникновению во внутреннюю среду и предотвращает развитие воспаления [16].

Роль кишечной микрофлоры в иммунных реакциях

Эффективность работы GALT-системы зависит от заселения кишечника индигенной микрофлорой. Существует точка зрения, что для полного созревания кишечника, лимфоидная ткань которого является частью иммунной системы, необходимо воздействие не только и не столько антигенов пищи, сколько антигенов нормальной микрофлоры. Бактерии-комменсалы определяют дифференцировку Т-клеток в пейеровых бляшках, они играют огромную роль в формировании пищевой толерантности, воздействуя на баланс Тh1/Th2 лимфоцитов. В кишечнике бактерии являются важнейшей составной частью биопленки: гликокаликс — слизь — IgA — нормофлора. Биопленка покрывает СОК изнутри, занимает все выпуклости, образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [17].
Исследования на животных, выращенных в стерильных условиях (гнотобионтах), показало, что в их кишечнике определяется низкое количество пейеровых бляшек и более чем 10-кратное снижение количества В-лимфоцитов, продуцирующих IgА. Количество гранулоцитов у таких животных также снижено, а имеющиеся гранулоциты не способны к фагоцитозу, лимфоидные структуры организма остаются рудиментарными. После имплантации стерильным животным представителей нормальной кишечной флоры (лактобацилл, бифидобактерий, энтерококков) у них происходит развитие иммунных структур GALT. Эта экспериментальная модель отражает нормальные онтогенетические процессы параллельного становления биоценоза и иммунной системы кишечника [18, 19].
Иммунная система в свою очередь регулирует баланс биоценоза кишечника, т. е. механизмы саморегуляции нормофлоры контролируются местным иммунитетом кишечника. Процесс специфической адгезии условно-патогенных и болезнетворных микроорганизмов к слизистой оболочке ЖКТ может блокироваться среди прочих факторов присутствием IgA и лизоцимом, которые, в свою очередь, способствуют адгезии к рецепторам представителей бифидо- и лактофлоры. Подтверждением роли IgA в предотвращении колонизации слизистых оболочек посторонними микроорганизмами является тот факт, что 99% бактерий представителей нормофлоры не покрыты секреторными иммуноглобулинами. В основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нормофлоре. Снижение количества нормофлоры влечет за собой дефицит IgA, в результате чего повышается колонизация слизистых оболочек условно-патогенной флорой [20].
Таким образом, кишечная микробиота необходима для формирования иммунной системы кишечника хозяина и поддержания гомеостаза кишечника. Учитывая значительное взаимодействие между биоценозом кишечника и системой местного иммунитета, целесообразно считать дисбактериоз не только микробиологической, но и иммунологической проблемой, что должно отражаться в лечебной тактике [21].

Влияние пробиотических препаратов на иммунный статус

Иммуномодулирующие эффекты LGG

Терапевтические возможности LGG

В литературе описан целый ряд положительных эффектов LGG в отношении организма человека и их роль в профилактике ряда состояний. Способность LGG при введении извне стойко персистировать в ЖКТ человека-потребителя, большое количество исследовательских работ и последующее широкое практическое внедрение достаточно быстро вывели этот штамм в лидеры по изученности биологических свойств и доказательствам клинической эффектности и безопасности, в первую очередь в педиатрической практике [34, 35].
Исследования с применением штамма LGG свидетельствуют о том, что он является самым эффективным пробиотиком в долговременной профилактике развития атопического дерматита у детей. Эпидемиологические данные показывают, что у детей с аллергией выявляются бóльшие количества клостридий и меньшие количества бифидо- и лактобактерий [36]. M. Nermes et al., изучая взаимодействие LGG с кожной и кишечной микробиотой и гуморальный иммунитет у грудных детей с атопическим дерматитом, продемонстрировали, что через 1 мес. после начала применения смеси на основе глубокого гидролизата казеина с добавлением LGG происходит статистически значимое снижение числа секретирующих IgA- и IgM-клеток, что косвенно указывает на то, что LGG ускоряют процесс созревания иммунной системы, а также оказывают стимулирующее действие в отношении функции кишечного барьера. Особенно важным представляется феномен значимого увеличения числа B-лимфоцитов памяти у получавших LGG грудных детей [37].
Интересными представляются исследования, посвященные профилактике аллергических заболеваний у детей раннего возраста с помощью модификации кишечной микробиоты посредством приема пробиотиков в период беременности и лактации. Установлено, что прием беременными женщинами пробиотиков вплоть до родов может влиять на состав микрофлоры кишечника младенца и увеличение противовоспалительных и иммунных регулирующих факторов в грудном молоке и пуповинной крови [34]. В 2008 г. К. Wickens et al. опубликовали результаты исследования, проведенного с участием 474 беременных женщин. В течение 1 мес. до родов и затем 6 мес. на фоне лактации женщины получали Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium animalis subsp lactis или плацебо; кроме того, препарат давали непосредственно детям с рождения до 2 лет. В группе пациентов, принимавших Lactobacillus rhamnosus, заболеваемость атопическим дерматитом снизилась на 50%, в то время как в группе детей, получавших бифидобактерии, снижения заболеваемости не отмечено. Таким образом, авторы исследования подчеркнули важность используемого штамма: прием не любого пробиотика демонстрирует эффективность [38].

Клиническая эффективность пробиотиков определяется их совокупным действием как на механизмы формирования иммунологической толерантности, так и на процессы воспаления в кишечнике и проницаемость кишечной стенки. Одним из объективных методов оценки эффективности использования препаратов на основе пробиотических штаммов может быть определение уровня кальпротектина в кале [33]. Также в литературе появляются свидетельства взаимосвязи показателя фекального кальпротектина с аллергическими проявлениями и возможности его использования в качестве маркера пищевой аллергии и пищевой непереносимости. В работе Н.Б. Мигачевой с соавт. было показано, что прием комплекса лиофилизированных молочнокислых бактерий LGG с фруктоолигосахаридами обеспечивает купирование симптомов функциональных расстройств пищеварения и профилактический эффект в отношении развития атопического дерматита, что сопровождается выявлением у них более низкого уровня фекального кальпротектина [39].
Сегодня не вызывает сомнений способность LGG предотвращать и облегчать течение различных видов диареи,
в т. ч. ассоциированных с ротавирусами и Clostridium difﬁcile. В частности, в метаанализе Н. Szajewska et al. подтверждено, что LGG является единственным пробиотическим штаммом, снижающим риск развития ротавирусной диареи, тяжесть и продолжительность заболевания [40]. В более поздних работах автора было показано, что применение пробиотика LGG является эффективным способом профилактики антибиотик-ассоциированной диареи [41].
Таким образом, многочисленные исследования демонстрируют существенное положительное влияние LGG на организм человека, в первую очередь в профилактике и лечении инфекционных и профилактике аллергических заболеваний.
В России LGG представлен в нескольких препаратах и продуктах, в некоторых из них — в сочетании с другими пробиотическими штаммами. Эффективная комбинация LGG и фруктоолигосахаридов содержится в синбиотике Нормобакт L (Polpharma, Польша), разрешенном к применению у взрослых и детей в возрасте от 1 мес. Нормобакт L содержит изолированный штамм LGG в высокой концентрации 4×109 КОЕ. Также препарат содержит фруктоолигосахариды (800 мг) — разновидность пребиотиков, которые представляют собой особые ферментируемые волокна, не переваривающиеся в кишечнике. Фруктоолигосахариды стимулируют рост нормальной микрофлоры кишечника, способствуют улучшению переваривания и поглощения питательных веществ, являются источником питания для эпителиальных клеток толстой кишки. Нормобакт L рекомендуется в качестве биологически активной добавки к пище как источник пробиотических микроорганизмов при следующих состояниях: дисбактериозе, приеме антибиотиков, кишечных инфекциях, нарушениях стула (диарея, запор), пищевой аллергии, атопическом дерматите, смене рациона и режима питания [42].

Заключение

Накоплен значительный объем данных, подтверждающих критическую роль кишечной микрофлоры в патогенезе различных метаболических, иммунологических и неврологических заболеваний. В связи с этим все большее внимание привлекает возможность влияния на здоровье человека с помощью персонифицированных пищевых и терапевтических стратегий, направленных на модифицирование кишечной микробиоты, к которым относят использование пробиотиков и пребиотиков.
Целесообразность использования живых симбионтов/
комменсалов для модуляции иммунных реакций человека не вызывает сомнений. Обращение многих разработчиков пробиотических продуктов и препаратов к лактобациллам вполне оправданно в силу неуклонно расширяющейся доказательной базы, касающейся их безопасности и иммунокорригирующего влияния на здоровье человека. Установленные механизмы молекулярного действия, детальная структурная и генетическая характеристика, данные рандомизированных исследований и метаанализов, а также огромный опыт эффективного практического использования LGG делают этот штамм средством выбора для профилактики и снижения тяжести целого ряда заболеваний человека, опосредованных или сопровождающихся иммунным дисбалансом. С учетом приведенных в настоящем обзоре фактов вполне логичным представляется то, что LGG применяют для укрепления здоровья детей и взрослых в десятках стран мира.

Нормальная микрофлора играет важную роль в защите организма от патогенных микробов, например стимулируя иммунную систему, принимая участие в реакциях метаболизма. В то же время эта флора способна привести к развитию инфекционных заболеваний.

Роль нормальной микрофлоры в инфекциях

Большая часть инфекций, вызываемых представителями нормальной микрофлорой, носит оппортунистический характер. В частности, кишечные анаэробы (например, бактероиды) могут вызывать формирование абсцессов после проникновения в кишечную стенку в результате травм или хирургических вмешательств; основными возбудителями часто регистрируемых постгриппозных пневмоний считают микроорганизмы, обитающие в носоглотке любого человека. Число подобных поражений настолько велико, что возникает впечатление, что врачи чаше имеют дело с эндогенными, а не экзогенными инфекциями, то есть с патологией, индуцированной эндогенной микрофлорой. Отсутствие чёткого разграничения между условно-патогенными микробами и комменсалами даёт основание полагать, что неограниченная колонизация любым видом бактерий, способным выживать в организме человека, может приводить к развитию инфекционной патологии. Но это положение относительно — различные члены микробных сообществ проявляют патогенные свойства разного порядка (некоторые бактерии чаще вызывают поражения, чем другие).

Например, несмотря на многообразие кишечной микрофлоры, перитониты, обусловленные прорывом бактерий в брюшную полость, вызывают лишь несколько видов бактерий. Ведущую роль в развитии подобных поражений играет не вирулентность самого возбудителя, а состояние защитных систем макроорганизма; так, у лиц с иммунодефицитами слабовирулентные или авирулентные микроорганизмы (кан-диды, пневмоцисты) могут вызывать тяжёлые, часто фатальные поражения.

Нормальная микрофлора составляет конкуренцию для патогенной; механизмы подавления роста последней достаточно разнообразны. Основной механизм — избирательное связывание нормальной микрофлорой поверхностных рецепторов клеток, особенно эпителиальных. Большинство представителей резидентной микрофлоры проявляет выраженный антагонизм в отношение патогенных видов. Эти свойства особенно ярко выражены у бифидобактерий и лактоба-цилл; антибактериальный потенциал формируется секрецией кислот, спиртов, лизоцима, бакте-риоцинов и других веществ. Кроме того, высокая концентрация указанных продуктов ингибирует метаболизм и выделение токсинов патогенными видами (например, термолабильного токсина энтеропатогенными эшерихиями).

Стимуляция иммунной системы нормальной миклофлорой

Вклад нормальной миклофлорыв в метаболизм

Нормальная кишечная микрофлора играет огромную роль в метаболических процессах организма и поддержании их баланса.

Обеспечение всасывания. Метаболизм некоторых веществ включает печёночную экскрецию (в составе жёлчи) в просвет кишечника с последующим возвратом в печень; подобный печёночно-кишечный круговорот характерен для некоторых половых гормонов и солей жёлчных кислот. Эти продукты экскретируются, как правило, в форме глюкуронидов или сульфатов, не способных в этом виде к обратному всасыванию. Всасывание обеспечивают кишечные бактерии, вырабатывающие глюкуронидазы и сульфатазы. Сульфатазы могут оказывать и неблагоприятное действие, установленное на примере искусственного подсластителя цикла-мата. Фермент конвертирует цикламат в канцерогенный продукт циклогексамин, вызывающий злокачественное перерождение эпителия мочевого пузыря. Обмен витаминами и минеральными веществами. Общепринятый факт — ведущая роль нормальной микрофлоры в обеспечении организма человека ионами Fe2+, Ca2+, витаминами К, D, группы Б (особенно В,, рибофлавин), никотиновой, фолиевой и пантотеновой кислотами.

Кишечные бактерии принимают участие в инактивации токсичных продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Кислоты и газы, выделяющиеся в ходе жизнедеятельности кишечных микробов, оказывают благоприятное действие на перистальтику кишечника и своевременное его опорожнение.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Микрофлора представляет собой метаболически активную и сложную экосистему, состоящую из сотен тысяч микроорганизмов — бактерий, вирусов и некоторых эукариот. Подобно невидимому чулку, биоплёнка покрывает все слизистые нашего организма и кожу. Микробиота объединяет более чем 10 14 (сто биллионов) клеток микроорганизмов, что в 10 раз превышает число клеток самого организма. Микробиота находится в содружественных отношениях с организмом человека: организм хозяина предоставляет среду обитания и питательные вещества, микроорганизмы защищают организм от патогенных возбудителей, способствуют поддержанию нормальных иммунологических, метаболических и моторных функций. Выделяют несколько важных биотопов, которые отличаются плотностью распределения микроорганизмов и составом: кожные покровы, слизистые оболочки ЖКТ, дыхательных путей, урогенитального тракта и проч. Самой многочисленной считается микробиота кишечника, на её долю приходится 60% микроорганизмов, колонизирующих организм человека.

Микрофлора кишечника состоит из группы микроорганизмов, представленных более чем 1000 видами, 99% из которых приходится на 30–40 главных видов. В научных кругах кишечную микрофлору называют также дополнительным органом.

Состояние микробиоты кишечника определяет качество и продолжительность жизни. У каждого человека есть свой индивидуальный характер распределения и состава микробиоты. Частично он определяется генотипом хозяина и первоначальной колонизацией, которая происходит сразу после рождения. Различные факторы, такие как тип родов, кормление грудью, образ жизни, диетарные предпочтения, гигиенические условия и условия окружающей среды, использование антибиотиков и вакцинация, могут определять окончательные изменения в структуре микробиоты.

При изменении состава или функции микробиоты развивается дисбиоз. Дисбиотические состояния изменяют моторику кишечника и его проницаемость, а также искажают иммунный ответ, тем самым создавая предпосылки для развития провоспалительного состояния. Такие изменения, особенно в отношении иммунных и метаболических функций хозяина, могут вызывать или способствовать возникновению ряда заболеваний, например, сахарного диабета, ожирения, неврологических и аутоиммунных заболеваний. Недавние исследования показали, что микробиота участвует в этиопатогенезе многих гастроэнтерологических заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, неалкогольный стеатогепатит и новообразования желудочно-кишечного тракта.

Кишечная микрофлора и иммунитет

Кишечная микробиота имеет решающее значение для развития лимфоидных тканей, а также для поддержания и регуляции кишечного иммунитета.

В кишечнике происходит сенсибилизация иммуноцитов, которые затем заселяют другие слизистые оболочки и циркулируют между различными органами. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдалённых от очага первичной сенсибилизации.

Иммунокомпетентные ткани пищеварительного тракта объединены в лимфоидную ткань. Лимфоидная ткань представлена лимфоцитами, расположенными между эпителиальными клетками кишечника, лимфоцитами собственного слоя, пейеровыми бляшками (скопления лимфоидной ткани в тонкой кишке) и лимфоидными фолликулами.

Попавшие в просвет кишечника или на слизистые оболочки антигены распознаются иммуноглобулинами памяти (IgG), после чего информация передаётся в иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки, где из сенсибилизированных лимфоцитов клонируются плазматические клетки, ответственные за синтез IgА и IgМ. В результате защитной деятельности этих иммуноглобулинов включаются механизмы иммунореактивности или иммунотолерантности. Благодаря индукции иммунологической толерантности в кишечнике не возникают нежелательные воспалительные реакции против кишечной микробиоты и пищевых белков.

Кишечная микробиота и обмен веществ

Кишечная микробиота вносит непосредственный вклад в метаболизм питательных веществ и витаминов, необходимых для жизнедеятельности организма хозяина, при этом извлекая энергию из пищи. Эта энергия образуется путём реакции сбраживания не усваиваемых углеводов (клетчатки), в результате реакции образуются короткоцепочечные жирные кислоты, водород и углекислый газ.

Короткоцепочные жирные кислоты обеспечивают работу колоноцитов.

Короткоцепочные жирные кислоты считаются тонкими регуляторами иммунитета, энергетического обмена и метаболизма жировой ткани. Например, короткоцепочные жирные кислоты участвуют во взаимодействии бактерий и иммунитета, подавляя сигналы, которые могут привести к развитию аутоиммунных реакций. Пропионовая и масляная жирная кислота положительно влияют на метаболизм глюкозы. Наконец, короткоцепочные жирные кислоты обеспечивают подкисление просвета толстой кишки, предотвращая рост бактериальных патогенов.

Кишечная микробиота принимает непосредственное участие в метаболизме желчных кислот, источником которых является холестерин. В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая, которые поступают в кишечник. Бактероиды и лактобациллы далее превращают первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты — дезоксихолевую и литохолевую. Изменение нормального баланса кишечных бактерий приводит к неадекватному синтезу желчных кислот.

Микробиота и нервная система

Ещё более удивительные данные о взаимосвязи кишечной микробиоты и нервной системы. Микробиота кишечника тесно общается с центральной нервной системой. Микробиота кишечника производит такие нейроактивные молекулы, как ацетилхолин и серотонин, дофамин, которые являются главными медиаторами сигналов в ЦНС, а также регулируют работу мозга через активацию иммунных сигнальных путей. Дополнительно, блуждающий нерв активно участвует в двунаправленных взаимодействиях между кишечной микробиотой и мозгом для поддержания гомеостаза как в головном мозге, так и в кишечнике.

Недавние исследования показали, что микробиом влияет на свойства и функцию микроглии. Микроглия защищает мозг от различных патологических состояний через активацию иммунного ответа, фагоцитоза и продукцию цитокинов. Кроме того, микроглия ответственна за формирование нейронных цепей, которые участвуют в развитии мозга. Различные дисбиотические состояния, в том числе вызванные приёмом антибиотиков приводят к угнетению созревания клеток микроглии. Незрелая микроглия приводит к нарушению иммунной активации.

Астроциты — самая многочисленная клеточная популяция в ЦНС, и они почти в пять раз превосходят численность нейронов. Подобно микроглии, астроциты выполняют несколько важных функций по поддержанию целостности ЦНС, включая контроль кровообращения в головном мозге, поддержание стабильности гематоэнцефалического барьера. Астроциты регулируют баланса ионов и оказывают влияние на передачу сигналов между нейронами. Чрезмерная активация астроцитов является пусковым механизмом в развитии дисфункции ЦНС и неврологических расстройств. Чрезмерная активация происходит под действием метаболитов микрофлоры.

Целостность гематоэнцефалического барьера регулируется также метаболитами микробиоты, которые опосредуют передачу большего количества микробных сигналов между осью кишечник-мозг.

Дисбиоз микробных видов в кишечнике может вызывать атипичные иммунные сигналы, дисбаланс в гомеостазе организме-хозяина и привести к прогрессированию заболеваний ЦНС. Например, рассматривается роль микробиоты в патогенезе рассеянного склероза-заболевания, характеризующимся демиелинизацией аксонов нервных клеток. При болезни Паркинсона, которая проявляется моторными симптомами, включая тремор, мышечную ригидность, медлительность движений и аномалию походки наблюдается накопление α-синуклеина в нейронах. Избыточное отложение α-синуклеина в нервной системе инициируется кишечной микрофлорой до того, как возникают симптомы поражения ЦНС, что связано с некоторыми специфическими пищеварительными симптомами (запоры и нарушение двигательной функции толстой кишки). Бактериальный состав кишечника влияет на болезнь Паркинсона: тяжесть симптомов, в том числе постуральная нестабильность и нарушение походки, связана с изменениями численности некоторых видов Enterobacteriaceae, уменьшение количества Lachnospiraceae приводит к более серьёзному ухудшению моторных и немоторных симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона. Болезнь Альцгеймера — ещё одно нейродегенеративное заболевание, которое приводит к серьёзным нарушениям функции ЦНС — обучению, памяти и поведенческим реакциям. Болезнь Альцгеймера характеризуется отложением пептида амилоид-β (Aβ) снаружи и вокруг нейронов, вместе с накоплением белка тау внутри корковых нейронов. Перегрузка амилоидом и агрегация тау нарушают синаптическую передачу. Изменение состава и разнообразия микробиоты вносит определённый вклад в патогенез болезни Альцгеймера. Активированная микроглия способствует развитию заболевания, увеличивая отложение амилоида.

Ожирение и состав микробиоты

При ожирении и сахарном диабете наблюдаются изменения в составе микробиоты кишечника, в частности, снижение популяционного уровня сахаролитических бактероидов, влияющих на интенсивность метаболических процессов, а также увеличение доли бактерий класса Firmicutes (Esherichia coli, Clostridium coccoides, Clostridium leptum). Снижение содержания сахаролитических бактерий уменьшает выработку коротко-цепочных жирных кислот, обеспечивающих трофику и деление эпителия кишечника, его созревание, оказывающих антимикробное действие и регуляторное действие в отношении ионов и липидов.

Дополнительно при ожирении отмечается хроническое системное воспаление, сопровождающееся секрецией провоспалительных цитокинов (интерлейкины — ИЛ, С-реактивный белок, α-фактор некроза опухоли — α-ФНО и др.) в висцеральной жировой ткани. Нарушения в составе кишечной микрофлоры приводят к усилению эффекта системного воспаления за счёт увеличения концентрации бактериальных липополисахаридов, стимулирующих выработку провоспалительных компонентов.

Диагностика состояния кишечной микробиоты

Существует два метода определения микробиоты — стандартный анализ на дисбактериоз и оценка состава микробиоты методом масс-спектрометрии по крови (ГХ-МС). В основе методики масс-спектрометрии лежит определение присутствия микроорганизмов по их клеточным компонентам (высшие жирные кислоты, альдегиды, спирты и стерины). Методика разработана профессором Осиповым Г.А. Метод ГХ-МС позволяет одновременно измерять более сотни микробных маркёров непосредственно в образце, позволяющих сделать заключение о некультивируемых и труднокультивируемых патологических возбудителях. Метод универсален также в отношении грибов и вирусов.

В настоящее время достаточно хорошо известна важная роль, которую играет микробиота в обеспечении устойчивости слизистых оболочек кишечника про заселении патогенными и условно-патогенными микроорганизмами.

Положительные функции микрофлоры:

Межмикробный антагонизм: продукция органических кислот, перекиси водорода, мурамидазы, антибиотикоподобных веществ, подавление адгезии возбудителя и транслокации бактерий из кишечника во внутреннюю среду организма

Активация иммунной системы за счет индукции синтеза иммуноглобулинов, лизоцима, иинтерферона, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов

Гидролиз продуктов метаболизма белок, липидов, углеводов, деконъюгация желчных и гидроксилирование жирных кислот, инактивация гистамина и ксенобиотиков

Образование аминокислот, витаминов6 гормонов, биоактивных аминов и других биологически активных веществ

Антиоксиданстная, антимутагенная, антиканцерогенная активности

Усиление активности пищеварительных ферментов и эвакумоторной функции желудочно-кишечного тракта

Патогенные функции микрофлоры:

Колонизация слизистой оболочки кишечника с развитием гнойно-сиптических и других патологических состояний

Стимуляция образования медиаторов воспаления протеиназами и токсическими субстанциями условно-патогенных микроорганизмов.

Увеличение проницаемости клеточных мембран, гипоксия и повреждение тканей, нарушение микроциркуляции и свертываемости крови

Аллергические проявление (бронхоспазмы, аллергодерматозы, нейродермиты и др.)

Формирование патогенных клонов путем конъюгации, трансдукции и трансформации

Читайте также: