Биохимическая основа никотиновой зависимости сообщение
Обновлено: 05.07.2024
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от связанных с табаком факторов умирает 8 миллионов человек ежегодно. Курение и другие виды потребления табака не только снижают общую продолжительность жизни и связаны с развитием рака, сердечно-сосудистых и легочных заболеваний, но также наносят удар по экономике. Общий экономический ущерб от курения оценивается в 0,22-0,88 процента от ВВП каждой страны. А общемировые затраты на медицинские услуги, связанные с ущербом от курения, — в 422 миллиарда долларов ежегодно.
Никотин, который содержится в табаке, вызывает физиологическую зависимость, а процесс потребления табака — психологическую. В ежегодном докладе ВОЗ пристрастие к табаку названо глобальной эпидемией. Но, в отличие от, например, пандемии COVID-19, курение гораздо старше. История современного потребления табака длится более 500 лет. И бороться на протяжении всего этого времени приходится не с вирусом, и даже не с растением семейства Пасленовые, а с самим человеком, который превратил табак не только в привычку, но и в потребительскую культуру.
500 лет курения
После того как Христофор Колумб, открыв Америку в 1492 году, привез оттуда в Европу табак, Старый Свет принял его с большой надеждой. Например, в конце XVI века испанский врач Николас Монардес занес табак в перечень лечебных препаратов. Ему предписывали широкий набор терапевтических эффектов. Но у других врачей довольно быстро появились и сомнения насчет пользы курения.
В Новое время интерес ученых к воздействию табака на здоровье только усиливался — в связи с ростом популярности курения в Европе и Северной Америке. Впрочем, основные кампании по борьбе с табаком велись в меньшей степени на основе научных изысканий. Часто баталии вокруг табака отражали бизнес-конкуренцию и политическую борьбу. В России при царе Михаиле Романове, в 1634 году был введен запрет на курение (табак в то время импортировался из Англии) в том числе под предлогом обеспечения пожарной безопасности и из-за того, что табачный дым забивал запах ладана в церквях. При Петре I, в 1697 году, все запреты на курение, напротив, были сняты: первый российский император считал табак символом прогресса.
Набравшие популярность в XIX веке сообщества по борьбе с табаком призывали задуматься о пагубном воздействии его на общество, а также о том, что пристрастие к табаку ударяет по бюджету семей. На волне этой критики в начале XX века в Великобритании, Америке и Австралии были приняты законы, ограничивающие продажу табака, прежде всего, детям.
После Второй мировой, когда бывшие солдаты популяризировали привычку курить сигареты по всей Европе и Северной Америке, схожие исследования начали проводить по всему миру. За ними последовали исследование психологии и биохимии курения.
Проблема усугубляется тем, что никотин действует очень быстро. Он мгновенно всасывается в кровь, за считанные секунды добирается до мозга и на биохимическом уровне заставляют курильщика чувствовать себя счастливым. Спустя считанные секунды ощущения достигают пика и тут же исчезают, вызывая желание сделать еще одну затяжку, причем, желательно, побыстрее.
Психологическая зависимость от никотина закрепляется ритуалом: регулярным набором ощущений (внешний вид пачки и сигареты, запах дыма, приятная болтовня с коллегами во время перекура и т.д.), отказаться от которых заядлым курильщикам гораздо сложнее, чем тем, кто курит нерегулярно.
Как и с любыми наркотическими средствами, отказ от никотина сопровождает синдром отмены. Среди основных эффектов следующие:
- тяга к курению;
- раздражение/агрессия;
- тревожность;
- ощущение усталости;
- повышенный аппетит;
- потеря концентрации;
- депрессия;
- головная боль;
- нарушения сна;
- головокружение.
Лечение зависимости: что поможет мозгу?
Существуют два основных метода, которые на физиологическом уровне помогают преодолеть синдром отмены и облегчить процесс отказа от курения. Это никотинзаместительная терапия (НЗТ) и безникотиновые средства. Оба способа помогают тем, кто решил бросить курить. Но их эффекты различаются.
Кроме того, результатом исследования от 2015 года о программах по отказу от курения в датских поликлиниках стал вывод о том, что НЗТ не дает дополнительного эффекта мотивации, в отличие от безникотиновых средств. По данным исследования, употребление безникотиновых средств, которые прописал врач во время приема, в сочетании с регулярными консультациями специалиста вдвое повышали шанс на то, что курильщик успешно бросит пагубную привычку (успешным отказом авторы исследования считали минимум 6 месяцев воздержания от курения). При этом консультации врача в сочетании с никотинзаместительной терапией такого же позитивного эффекта не давали.
Механизм действия безникотиновых средств принципиально отличается от НЗТ. Эти препараты, фактически, заменяют частицы никотина, при этом копируя его биохимические свойства (точнее, свойства ацетилхолина, который в организме курильщика терпит сокрушительное поражение от никотина).
При этом препарат не вызывает зависимость. Мозг продолжает вырабатывать те же самые гормоны, что и при курении, не подозревая, что эти процессы запускает уже не никотин.
В организм человека могут поступать вещества, которые оказывают на его организм отрицательное воздействие, наносящее вред его здоровью. Это особенно опасно, если подобное воздействие происходит при участии самого человека и со временем приобретает характер болезненной зависимости. Человек при этом начинает испытывать потребность в постоянном употреблении веществ, которые наносят ему непоправимый вред.
Никотиновая зависимость возникает при курении табака. При курении в организм курильщика поступают вещества, которые начинают участвовать в обмене веществ. Со временем формируется зависимостью организма от присутствия этих веществ. При уменьшении концентрации никотина в крови курильщик, начинает чувствовать дискомфорт. Возникает раздражительность. Беспокойство, вялость, ослабление внимания. Приходят навязчивые мысли о необходимости закурить очередную сигарету. Снижается работоспособность, портится настроение.
Эти неприятные ощущения проходят, если в организм начинает поступать вместе с сигаретным дымом очередная порция никотина. Постепенно отрицательные ощущения перерастают к болезненные симптомы. У курильщика возникает утренний кашель, спазмы желудка, начинает болеть голова, болит сердце до тех пор, пока никотин не начнет поступать в организм вместе с табачным дымом.
Кроме никотина сигаретный дым содержит до 5 тыс. различных химических веществ, из которых 142 вещества относятся к сильным канцерогенам, т. е. вызывающим раковые заболевания. В России от заболеваний, связанных с курением, в год умирают свыше 500 тыс. человек, а во всем мире — свыше 5,5 млн человек. Курение уменьшает продолжительность жизни человека в среднем на 10—15 лет.
Алкогольная зависимость наступает при употреблении спиртосодержащих напитков. Причины алкогольной зависимости могут быть связаны с наследственностью или с приобретенными свойствами в результате неумеренного употребления крепких напитков, вина или пива. Алкоголизм часто является следствием отрицательных социальных явлений в обществе. Его распространение характеризует неудовлетворенность людей своим социальным положением, условиями жизни, работой, семейными отношениями.
Алкогольная зависимость, подобно никотиновой, приводит к постепенному увеличению дозы принимаемого спирта для преодоления отрицательных симптомов. Этот процесс может привести к органическим изменениям в организме, деградации личности человека. Алкоголь является канцерогенным веществом, причиной раковых и других тяжелых заболеваний. За год от чрезмерного употребления алкоголя на Земле умирают 2 млн человек.
Примерно по такому же сценарию формируется и наркотическая зависимость, которая по своим проявлениям превосходит отрицательное действие курения или алкоголизма. Наркотики разрушают личность человека, исключают его из полноценной жизни общества. Наркоманы относятся к категории людей, подверженных опасным заболеваниям типа СПИДа. Часто их жизни обрываются в результате превышения допустимой дозы наркотиков (передозировки).
В настоящее время курение табака, употребление алкоголя и наркотиков — это мощные негативные факторы, отрицательно влияющие на геном человека. Они вызывают мутации генов, нарушение жизненных функций организма, снижение иммунитета. Все эти изменения могут передаваться по наследству, приводя к деградации человеческого вида и его отдельных популяций.
Табакокурение считается основным модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических заболеваний, преждевременной инвалидности и смерти. Основное действующее вещество табака – никотин – психоактивное вещество, способное вызывать лекарственную (табачную, никотиновую) зависимость. Из табачной продукции курящие чаще используют сигареты. В молодежной среде увеличивается доля потребителей кальянного табака и электронных сигарет, формирующих наряду с традиционным сигаретным курением, никотиновую зависимость. Уровень никотиновой зависимости определяется, в частности, скоростью метаболизма никотина. Интенсивность биотрансформации никотина зависит от этнической принадлежности, пола, пищевых привычек, наличия беременности и др. Генетические вариации ферментов, участвующих в обмене веществ никотина, также могут влиять на скорость метаболизма, определять характер его потребления. Например, отсутствие гена CYP2A6 и, как следствие, изофермента CYP2A6 ассоциируется с медленным метаболизмом никотина и более низким уровнем никотиновой зависимости. Определение метаболитов никотина применимо для мониторирования активного и пассивного табакокурения в подростковой среде, у молодых людей, в момент формирования табачной зависимости. Также определение метаболитов никотина и их соотношения перспективно для построения терапевтической программы реабилитации взрослых никотинозависимых пациентов.
2. Anderson G.D. Gender differences in pharmacological response // Int Rev Neurobiol. – 2008. – № 83. – Р. 1–10.
3. Benowitz N.L., Henningfield J.E. Reducing the nicotine content to make cigarettes less addictive // Tob Control. – 2013. – № 22 (Suppl 1). – Р. i14–i17.
4. Benowitz N.L., Hukkanen J., Jacob P. 3rd. Nicotine chemistry, metabolism, kinetics and biomarkers // Handb Exp Pharmacol. – 2009. – № 192. – Р. 29–60.
5. Bloom J., Hinrichs A.L., Wang J.C., von Weymarn L.B., Kharasch E.D., Bierut L.J., Goate A., Murphy S.E. The contribution of common CYP2A6 alleles to variation in nicotine metabolism among European-Americans // Pharmacogenet Genomics. – 2011. – № 21(7). – Р. 403–416.
6. Carroll M.V., Shensa A., Primack B.A. A comparison of cigarette- and hookah-related videos on YouTube // Tob Control. – 2013. – 22(5). – Р. 319–23.
8. Cobb C.O., Shihadeh A. L., Weaver M.F., Eissenberg T. Waterpipe tobacco smoking and cigarette smoking: a direct comparison of toxicant exposure and subjective effects // Nicotine Tob Res. – 2011. – № 13(2). – Р. 78–87.
9. Cobb C.O., Ward K.D., Maziak W., Shihadeh A.L., Eissenberg T. Waterpipe tobacco smoking: an emerging health crisis in the United States // Am J Health Behav. – 2010. – № 34(3). – Р. 275–85.
10. Daher N., Saleh R., Jaroudi E., Sheheitli H., Badr T., Sepetdjian E., Al Rashidi M., Saliba N., Shihadeh A. Comparison of carcinogen, carbon monoxide, and ultrafine particle emissions from narghile waterpipe and cigarette smoking: Sidestream smoke measurements and assessment of second-hand smoke emission factors // Atmos Environ. – 2010. – № 44(1). – Р. 8–14.
11. Fromme H., Dietrich S., Heitmann D., Dressel H., Diemer J., Schulz T., Jörres R.A., Berlin K., Völkel W. Indoor air contamination during a waterpipe (narghile) smoking session. Food Chem Toxicol. – 2009. – № 47(7). – Р. 1636–41.
12. Giovino G.A., Mirza S.A., Samet J.M., Gupta P.C., Jarvis M.J., Bhala N., Peto R., Zatonski W., Hsia J., Morton J., Palipudi K.M., Asma S.; GATS (Global Adult Tobacco Survey) Collaborative Group. Tobacco use in 3 billion individuals from 16 countries: an analysis of nationally representative cross-sectional household surveys // Lancet. – 2012. – № 380(9842). – Р. 668–79.
13. Goniewicz M.L., Eisner M.D., Lazcano-Ponce E., Zielinska-Danch W., Koszowski B., Sobczak A., Havel C., Jacob P., Benowitz N.L. Comparison of urine cotinine and the tobacco-specific nitrosamine metabolite 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) and their ratio to discriminate active from passive smoking // Nicotine Tob Res. – 2011. – № 13(3). – Р. 202–8.
14. Goniewicz M.L., Zielinska-Danch W. Electronic cigarette use among teenagers and young adults in Poland // Pediatrics. – 2012. – № 130(4). – Р. e879-85.
15. Hadidi KA, Mohammed FI. Nicotine content in tobacco used in hubble-bubble smoking // Saudi Med J. – 2004. – № 25(7). – Р. 912–7.
16. Kandel D.B., Hu M.C., Schaffran C., Udry J.R., Benowitz N.L. Urine nicotine metabolites and smoking behavior in a multiracial/multiethnic national sample of young adults // Am J Epidemiol. – 2007. – № 165(8). – Р. 901–10.
17. Katurji M., Daher N., Sheheitli H., Saleh R., Shihadeh A. Direct measurement of toxicants inhaled by waterpipe users in the natural environment using a real-time in situ sampling technique // Inhal Toxicol. – 2010. – № 22(13). – Р. 1101–9.
18. Loukola A., Hällfors J., Korhonen T., Kaprio J. Genetics and smoking //Curr Addict Rep. – 2014 Mar. – № 1;1(1). – Р. 75–82.
19. Maccani М.А., Knopik V.S. Cigarette Smoke Exposure-Associated Alterations to Non-Coding RNA // Front Genet. – 2012. – № 3. – Р. 53.
20. Martinasek M.P., McDermott R.J., Martini L. Waterpipe (hookah) tobacco smoking among youth // Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. – 2011. – № 41(2). – Р. 34–57.
21. Maziak W. The global epidemic of waterpipe smoking // Addict Behav. – 2011. – № 36(1–2). – Р. 1–5.
22. Maziak W. The waterpipe: an emerging global risk for cancer // Cancer Epidemiol. – 2013. – № 37(1). – Р. 1–4.
23. Maziak W., Ward K.D., Afifi Soweid R.A., Eissenberg T. Tobacco smoking using a waterpipe: a re-emerging strain in a global epidemic // Tob Control. – 2004. – № 13(4). – Р. 327–33.
24. Moran V.E. Cotinine: Beyond that Expected, More than a Biomarker of Tobacco Consumption // Front Pharmacol. – 2012. – № 3. – Р. 173.
27. Primack B.A., Sidani J.E., Agarwal A.A., Shadel W.G., Donny E.C., Eissenberg T.E. Prevalence of and Associations with Waterpipe Tobacco Smoking among U.S. University Students // Ann Behav Med. – 2008. – № 36(1). – Р. 81–86.
28. Quaak M., van Schayck C.P., Knaapen A.M., van Schooten F.J. Implications of gene-drug interactions in smoking cessation for improving the prevention of chronic degenerative diseases // Mutat Res. – 2009. – № 667(1–2). – Р. 44–57.
29. Rahmanian S.D., Diaz P.T., Wewers M.E. Tobacco use and cessation among women: research and treatment-related issues // J Womens Health (Larchmt). – 2011. – № 20(3). – Р. 349–57.
30. Wang C., Qian W., Zhang M. Advance in studies on dopamine system related genetic polymorphisms associated with nicotinedependence // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. – 2014. – № 31(3). – Р. 334–7.
31. WHO Study Group on Tobacco Product Regulation. Report on the scientific basis of tobacco product regulation : third report of a WHO Study Group // World Health Organ Tech Rep Ser. – 2009. – № (955). – Р. 1–41.
Психоактивные свойства никотина тесно коррелируют с его концентрацией в плазме крови [5]. При снижении сывороточной концентрации никотина у курильщиков возникает потребность в выкуривании сигареты, иначе возникает абстинентное состояние (раздражительность, нетерпеливость, агрессивность, тревога, дисфория или подавленное настроение, нарушение концентрации внимания, беспокойство, а позднее повышение аппетита и увеличение веса). Поэтому целью курения может быть не только стремление получить удовольствие от эффектов никотина (в частности, под действием никотина увеличивается уровень дофамина в головном мозге), но и желание избавиться от симптомов абстинентного состояния [30]. Таким образом, курильщик титрует дозу никотина до желаемого фармакологического эффекта [4].
Истинное количество активно курящих неизвестно, гораздо большее число людей подвергается воздействию табачного дыма в роли пассивных курильщиков. Из всех видов табачных изделий наиболее часто курящими людьми используются сигареты [12]. В одной сигарете большинства промышленных сигаретных марок содержится 10–15 мг никотина, из которых в среднем 1–2 мг никотина абсорбируется курильщиком во время курения [3]. Табачный дым в составе смеси различных газов содержит более 4000 химических веществ, многие из которых относятся к канцерогенам (бензо[а]пирен, окись углерода (CO), полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), нитрозамины, табачные смолы) [19]. Содержание никотина и смолистых веществ в сигаретах нормируется, чего не скажешь об остаточных количествах пестицидов, которыми обрабатывался табак, и примесях тяжелых металлов.
Второй по распространенности в мире формой употребления табака считается курение кальяна [6, 8, 9, 20–23, 26]. Кальян (наргиле, шиша) – приспособление, которое обеспечивает использование угля для нагрева 10–200 г табака (без вкуса, подслащенного и/или ароматизированного) с содержанием никотина от 1,8 до 41,3 мг/г и прохождение табачного дыма через воду перед ингаляцией [15, 26]. В США регулярно курят кальян 10–20 % молодых взрослых людей [9, 21]. Многие считают, что курение кальянного табака вызывает меньшую зависимость, менее вредно, более эстетически привлекательно и социально приемлемо, чем курение сигарет [9]. Если сравнить количество и состав табачного дыма, образующегося в процессе выкуривания одной сигареты (в среднем 5 минут), то сеанс курения кальяна (в среднем 60 минут) генерирует в 40 раз больше табачного дыма, содержащего кроме никотина смолистые вещества, тяжелые металлы (мышьяк, хром и свинец), в 4 раза больше канцерогенных ПАУ, летучих альдегидов (формальдегида, ацетальдегида, акролеина, пропиональдегида, метакролеина) и в 35 раз больше CO [8, 10, 17, 27]. Ежедневное курение кальяна по поглощению никотина эквивалентно выкуриванию 10 сигарет/день (95 % ДИ = 7–13 сигарет/день) [26]. Недавний систематический обзор показал, что курение кальянного табака в значительной степени связано с раком легких, респираторными заболеваниями, низким весом ребенка при рождении и заболеваниями пародонта [9]. Помимо вреда от активного курения кальяна, особенно в закрытых помещениях (домах, кафе, ресторанах), в результате воздействия табачного кальянного дыма значительному риску для здоровья подвергаются рядом находящиеся некурящие люди [11]. Курение кальяна может увеличить риск передачи инфекционных заболеваний (герпес, гепатит, туберкулез и др.), не исключены ассоциации с раком мочевого пузыря, носоглотки, пищевода, с бесплодием [20, 26]. Кроме того, для некоторых людей курение кальянного табака может стать предшественником курения сигарет [26, 32].
В последнее время получили распространение, особенно в молодежной среде, электронные сигареты – электронные устройства для имитации табакокурения путём генерации пара, имеющего вид и вкус настоящего табачного дыма, который вдыхается пользователем [14]. Как правило, жидкость, превращающаяся в пар, находится в картриджах электронных сигарет, которые заполнены никотином (от 0,1 до 34 мг/мл), ароматизаторами (имитирующими вкус и запах шоколада, клубники, мяты) и другими химическими веществами (например, нитрозаминами – канцерогенами) [31]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (US Food and Drug Administration, FDA) вместе с другими экспертами в области здравоохранения пытается предупредить потребителей о потенциальных рисках для здоровья, связанных с использованием электронных сигарет, которые могут увеличить никотиновую зависимость среди молодых людей и вовлечь в курение обычных табачных изделий; могут содержать токсичные для человека ингредиенты, и потому, что пока нет клинических исследований, доказывающих безопасность и эффективность электронных сигарет [33].
Никотин, содержащийся в любой табачной продукции, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта (25–50 %), дыхательных путей (при глубоком вдохе – 90 % никотина), желудочно-кишечного тракта и кожных покровов. Уже через 10–20 секунд после вдыхания табачного дыма никотин достигает центральной нервной системы [4]. Объем распределения (Vd) никотина при внутривенном введении составляет 2–3 л/кг. Связывание никотина с белками плазмы крови менее 5 %. Период полувыведения (Т1/2) никотина составляет около 2 часов. Большая часть никотина (90 %) попавшего в организм подвергается биотрансформации в печени, также он метаболизируется в почках и легких.
Интенсивность биотрансформации никотина зависит от этнической принадлежности, пола, пищевых привычек, генетических факторов, наличия беременности, заболевания почек и др. [4]. У большинства курильщиков около 70–80 % никотина биотрансформируется в котинин ((5 S)-1-метил-5-3-пиридил)-пиролидин-2-он] [5, 24]. Т1/2 котинина равен 13–20 ч. Из 6 метаболитов котинина основным метаболитом является транс-3’-гидроксикотинин. Концентрация никотина в крови обычно в 10–20 раз ниже концентрации котинина. Котинин – это наиболее представительный метаболит никотина в плазме курильщиков, может использоваться как биомаркер активного и пассивного курения. Его также можно обнаружить в моче, слюне, в волосах, ногтях, плаценте [4, 13]. Выводится никотин преимущественно печенью (средний плазменный клиренс никотина равен 70 л/ч), метаболиты никотина – почками. 10–15 % никотина выводится с мочой в неизмененном виде [4].
Главным в метаболизме никотина и котинина принято считать изофермент цитохрома Р-450 2A6 (CYP2A6). Никотин является не только субстратом, но и ингибитором этого изофермента [25, 29]. Мерой активности CYP2A6 считается клиренс никотина и котинина, генерация метаболитов котинина. Отмечено, что женщины имеют более высокую активность CYP2A6 [2, 29]. В исследовании соотношения метаболитов никотина (транс-3’-гидроксикотинин/котинин), характеризующего скорость метаболизма никотина, женщины имели более высокие показатели этого соотношения, чем мужчины; а белые и латиноамериканцы имели более высокий уровень соотношения метаболитов никотина, чем афроамериканцы или азиаты [16].
Кроме генов, вовлеченных в метаболизм и клиренс никотина, зависимость от никотина, как правило, наследуется и появляется под влиянием генов, кодирующих некоторые подтипы никотиновых рецепторов, генов нейромедиаторов и генов, участвующих в нейронных связях [5, 18].
Снижение уровня табакокурения во всем мире остается приоритетом здравоохранения. Необходимо регулярно и широко освещать современные научные данные о пагубном влиянии активного и пассивного табакокурения. Заслуживает внимания проблема альтернативных способов употребления табака: кальянного табака и электронных сигарет, так как их использование нередко приводит к расширению круга потребителей сигарет. Определение метаболитов никотина применимо для мониторирования активного и пассивного табакокурения в подростковой среде, у молодых людей, в момент формирования табачной зависимости. Также определение метаболитов никотина и их соотношения перспективно для построения терапевтической программы реабилитации взрослых никотинозависимых пациентов.
Рецензенты:
Часто доводится слышать мнение о том, что вредное в сигаретах – это табачный дым, и только он приводит к проблемам со здоровьем. А если нейтрализовать его влияние, как, например, в электронной сигарете, то никакого вреда организму не будет вообще, лишь удовольствие от никотина.
Давайте разберемся с тем, что же никотин делает, попадая в наш организм.
Первые семь секунд
Никотин весьма быстро распространяется по крови и преодолевает гематоэнцефалический барьер, отделяющий головной мозг от крови и защищающий его от вредных веществ, попавших в кровь. Считается, что уже через семь секунд никотин достигает мозга. Остаётся никотин в организме на более длительное время: половина поступившего в кровь количества выводится из организма за два часа.
Цель - рецепторы
Как действует никотин? Его главная мишень – это никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, имитируя нейромедиатор ацетилхолин, отвечающий в первую очередь за работу мышц – отдельные участки молекулы никотина схожи с ацетилхолином. Результат – выброс адреналина и повышенная активность.
Побочным эффектом идёт увеличение концентрации другого нейромедиатора – дофамина – в путях удовольствия в мозге. Отсюда и формирование зависимости от никотина.
Нейротоксический яд
Вроде бы – всё красиво и никакого вреда. Однако, если увеличивать концентрацию никотина, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы блокируются совсем, и это приводит к противоположному эффекту – токсическому. Остановка дыхания, паралич, смерть.
Читайте также: