Синдром беквита видемана реферат

Обновлено: 28.06.2024

Некоторые дети рождаются с генетическими заболеваниями, которые могут привести к онкозаболеваниям.

Считается, что большинство видов онкозаболеваний у детей не являются наследственными (не передаются из поколения в поколение). Исследование, проведенное специалистами научно-клинического центра St. Jude Children's Research Hospital и Вашингтонского университета в рамках проекта генома детского рака, показало, что около 8,5% случаев рака у детей обусловлены исходным генетическим заболеванием.

Наличие такого заболевания не означает, что у человека обязательно возникнет рак. Оно свидетельствует лишь о повышенном риске из-за состава генов.

Такими генетическими заболеваниями являются:

Атаксия-телеангиэктазия

Атаксия-телеангиэктазия является редким наследственным заболеванием, которое поражает нервную систему, иммунную систему и другие системы организма. У детей с этим заболеванием наблюдаются прогрессирующие трудности с координацией движений, часто возникают сложности при ходьбе, проблемы с равновесием и координацией рук, непроизвольные подергивания, мышечные судороги и нарушения функции нервной системы. У них также повышен риск развития онкологических заболеваний, особенно лейкоза и лимфомы. Люди с атаксией-телеангиэктазией очень чувствительны к воздействию излучения, включая медицинское рентгеновское излучение. Узнайте больше об атаксии-телеангиэктазии.

Синдром Беквита-Видемана и изолированная гемигипертрофия

Синдром Беквита-Видемана — это генетическое нарушение, которое вызывает чрезмерный рост частей тела (гипертрофия). Он может быть ограничен одной областью тела или затрагивать несколько частей тела. Патология с одной стороны называется гемигипертрофией. У детей с синдромом Беквита-Видемана повышен риск развития рака, особенно одной формы рака почки, называемой опухолью Вильмса, и формы рака печени, называемой гепатобластомой. Опухоли развиваются примерно у 10% людей с этим заболеванием и почти всегда появляются в детстве. Узнайте больше о синдроме Беквита-Видемана.

Комплекс Карни

Комплекс Карни — патология, характеризующаяся повышенным риском развития нескольких видов опухолей, в том числе нераковых (доброкачественных) опухолей в области сердца, известных как миксомы сердца. Миксомы также могут появляться на коже и внутренних органах. У людей с комплексом Карни также может развиться рак органов эндокринной (гормонпродуцирующей) системы, таких как надпочечники, щитовидная железа, яички, яичники и гипофиз. Часто эта патология также влечет за собой изменения в окраске кожи (пигментация). Признаки и симптомы этого заболевания обычно проявляются в подростковом или раннем взрослом возрасте. Узнайте больше о комплексе Карни.

Синдром конституционального дефицита репарации неспаренных оснований ДНК

Синдром конституционального дефицита репарации неспаренных оснований ДНК — это редкое заболевание, которое повышает вероятность развития у ребенка нескольких различных форм рака, включая опухоли головного мозга, лейкоз, лимфомы, аномальные образования в кишечнике, желудочно-кишечном тракте и женских репродуктивных органах (матке и яичниках). У детей также могут появиться кожные изменения: пятна цвета кофе с молоком (плоские участки коричневого цвета на коже) или более светлые участки кожи по сравнению с общим тоном кожи. У ребенка с синдромом конституционального дефицита репарации неспаренных оснований ДНК может развиться несколько видов опухолей одновременно или в течение жизни. Узнайте больше о синдроме конституционального дефицита репарации неспаренных оснований ДНК.

DICER1-синдром

DICER1-синдром — это наследственное заболевание, которое повышает риск образования различных раковых и нераковых (доброкачественных) опухолей. Наиболее часто встречаются определенные виды опухолей в легких , почках , яичниках и щитовидной железе . У людей с таким синдромом может развиться один или несколько видов опухолей. У членов одной семьи могут развиваться разные виды. Узнайте больше о DICER1-синдроме.

Семейный аденоматозный полипоз (САП)

Семейный аденоматозный полипоз (САП) — это заболевание, которое в основном влияет на пищеварительную систему. У людей с семейным аденоматозным полипозом обычно наблюдается аномальный рост ткани (полипы) в толстой и тонкой кишке. Некоторые полипы могут стать злокачественными, если их не удалить. Для людей с семейным аденоматозным полипозом повышается риск развития рака толстой кишки и других видов рака пищеварительной системы в молодом возрасте. Кроме того, для них повышается риск развития других опухолей или физических проблем. Узнайте больше о семейном аденоматозном полипозе.

Наследственная нейробластома

Нейробластома — это вид рака, который возникает из незрелых нервных клеток, называемых нейробластами. Он в основном поражает детей в возрасте младше 5 лет и редко встречается у взрослых. Нейробластома возникает, когда нейробласты неконтролируемо растут, образуя опухоль. В большинстве случаев опухоль зарождается в нервной ткани надпочечников . Иногда нейробластомы возникают в нервных клетках брюшной полости , груди, шеи или таза . Узнайте больше о наследственной нейробластоме.

Наследственный синдром параганглиом/феохромоцитом

Наследственный синдром параганглиом/ феохромоцитом — это заболевание, при котором опухоли развиваются в структурах, называемых параганглиями . Узнайте больше о наследственном синдроме параганглиом/феохромоцитом.

Наследственная ретинобластома

Ретинобластома — это злокачественная опухоль глаза, чаще всего диагностируется у детей младше 5 лет. Рак развивается в области глаза, которая называется сетчаткой . Наследственная форма ретинобластомы обычно поражает оба глаза, но в некоторых случаях она может развиваться только в одном глазу. У людей с наследственной ретинобластомой повышается риск возникновения опухолей в других частях тела: на коже, в костях, мягких тканях и головном мозге. Узнайте больше о наследственной ретинобластоме.

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ)

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — это редкое заболевание, которое повышает вероятность развития одного или нескольких видов рака у больного в течение жизни. Этот синдром обычно наследуется от члена семьи.

Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа

Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН 1) — это генетическое заболевание, которое повышает риск развития раковых и нераковых опухолей. Большинство из этих опухолей развиваются в органах эндокринной системы . Узнайте больше о множественной эндокринной неоплазии 1-го типа.

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа — это генетическое заболевание, которое повышает риск развития рака в органах эндокринной системы . Для людей со множественной эндокринной неоплазией 2-го типа повышается риск развития медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЗ) и феохромоцитом — опухолей надпочечников . У людей с этим заболеванием могут также развиться другие виды аномальных образований в тканях или железах эндокринной системы. Узнайте больше о множественной эндокринной неоплазии 2-го типа.

Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа — это наследственное заболевание, которое может поражать многие участки тела. Это может быть кожа, глаза, кости, кровеносные сосуды и нервная система. У людей с нейрофиброматозом 1-го типа также повышается риск развития некоторых видов раковых и нераковых опухолей. Это такие заболевания, как нейрофибромы , опухоли центральной нервной системы, феохромоцитомы , лейкозы и гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО). Тяжесть заболевания и поражаемые участки тела могут варьироваться от человека к человеку. Узнайте больше о нейрофиброматозе 1-го типа.

Нейрофиброматоз 2-го типа

Нейрофиброматоз 2-го типа — это генетическое заболевание, которое в основном поражает нервную систему. У людей с нейрофиброматозом 2-го типа повышается риск развития опухолей в нервах. Наиболее распространенный вид опухоли у людей с нейрофиброматозом 2-го типа — вестибулярная шваннома (другое название — акустическая невринома). У пациентов с нейрофиброматозом 2-го типа вестибулярные шванномы обычно развиваются в обоих слуховых нервах в среднем в возрасте 18–24 лет. Почти у всех пациентов с нейрофиброматозом 2-го типа к 30 годам появятся двусторонние вестибулярные шванномы. Узнайте больше о нейрофиброматозе 2-го типа.

Синдром злокачественного базальноклеточного невуса (синдром Горлина)

Синдром злокачественного базальноклеточного невуса — это заболевание, при котором повышается риск развития определенных видов раковых и нераковых опухолей. Опухоли могут развиваться в коже, челюсти, сердце, яичниках и головном мозге. Люди с синдромом злокачественного базальноклеточного невуса могут также иметь физические отличия, такие как большой размер головы (иногда в результате избытка жидкости в головном мозге), мелкие белые шишки на лице, лишние пальцы рук и ног, расщелина губы и неба, а также умственные трудности и проблемы с обучением. Узнайте больше о злокачественном базальноклеточном невусе.

Синдром Нунан

Для людей с синдромом Нунан несколько повышается риск развития некоторых видов рака и заболеваний крови. Это миелопролиферативные нарушения , ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ), нейробластома и эмбриональная рабдомиосаркома. У людей с синдромом Нунан немного повышается риск развития определенных нераковых опухолей, таких как гигантоклеточные поражения и зернистоклеточные опухоли . Узнайте больше о синдроме Нунан.

Синдром Пейтца-Егерса

Синдром Пейтца-Егерса — это генетическое заболевание, которое повышает риск развития у человека некоторых видов рака. К ним относятся рак желудка, пищевода, кишечника, поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, молочной железы, матки, шейки матки, легких, яичников и яичек. У людей с синдромом Пейтца-Егерса также повышается риск развития доброкачественных опухолей (полипов) в пищеварительной системе. Злокачественные и доброкачественные опухоли могут также появляться в почках, легких, желчном пузыре , носовых ходах, мочевом пузыре или мочеточниках . У людей с синдромом Пейтца-Егерса на некоторых участках кожи часто могут быть маленькие темные пятна, похожие на веснушки. Узнайте больше о синдроме Пейтца-Егерса.

PTEN-ассоциированный синдром гамартомных опухолей

PTEN-ассоциированный синдром гамартомных опухолей — это генетическое заболевание, при котором в различных частях тела возникают доброкачественные опухоли (гамартомы). Помимо гамартом, у пациентов могут быть и другие физические отклонения, в том числе увеличенный размер головы, аномальные кожные наросты и трудности в обучении. У людей с PTEN-ассоциированным синдромом гамартомных опухолей повышается риск развития рака молочной железы, щитовидной железы, почек, матки, колоректального рака и рака кожи. Узнайте подробнее о PTEN-ассоциированном синдроме гамартомных опухолей.

Синдром предрасположенности к рабдоидным опухолям

У людей с синдромом предрасположенности к рабдоидным опухолям повышается риск их появления. Эти быстрорастущие опухоли часто встречаются в головном мозге, спинном мозге и почках. Также могут развиваться опухоли мягких тканей, легких, кожи и сердца. Эти опухоли чаще всего встречаются у детей. Для людей с синдромом предрасположенности к рабдоидным опухолям также может повышаться риск развития нераковых опухолей, растущих в нервах — шванном . Эти опухоли чаще встречаются у взрослых. Узнайте больше о синдроме предрасположенности к рабдоидным опухолям.

Комплекс туберозного склероза

Комплекс туберозного склероза (КТС) — это генетическое нарушение, которое может приводить к появлению нераковых опухолей в коже, головном мозге, почках и других органах. Иногда эти опухоли вызывают значительные проблемы со здоровьем. Комплекс туберозного склероза также вызывает проблемы с развитием. Признаки и симптомы заболевания варьируются. Почти все больные имеют кожные аномалии, в том числе пятна необычайно светлой кожи, участки выступающей и утолщенной кожи и наросты под ногтями. Опухоли на лице — лицевые ангиофибромы — также часто появляются в детстве. Узнайте больше о синдроме туберозного склероза.

Синдром фон Гиппеля-Линдау

Синдром фон Гиппеля-Линдау — это редкое заболевание, при котором у человека повышается вероятность развития некоторых нераковых и раковых опухолей. У людей с синдромом фон Гиппеля-Линдау могут развиться опухоли центральной нервной системы и сетчатки ( гемангиобластомы ), опухоли внутреннего уха ( опухоли эндолимфатического мешка ), кисты или рак почек, кисты или рак поджелудочной железы, опухоли надпочечников ( феохромоцитомы ) и опухоли половых путей ( папиллярные цистаденомы ). Узнайте больше о синдроме фон Гиппеля-Линдау.

WT1-ассоциированные синдромы

WT1-ассоциированные синдромы предрасположенности к опухоли Вильмса — это заболевания, поражающие почки. У людей с этими заболеваниями повышается риск развития раковой опухоли почек — опухоли Вильмса. У людей с WT1-ассоциированными синдромами могут быть другие медицинские проблемы. К ним могут относиться проблемы с репродуктивными органами и глазами, а иногда — проблемы с поведением или развитием. Узнайте больше о WT1-ассоциированных синдромах предрасположенности к опухоли Вильмса.

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (ХЛПС) — это очень редкая патология, при которой иммунная система не работает надлежащим образом. У людей с ХЛПС чаще развивается тяжелая реакция, которая называется молниеносным инфекционным мононуклеозом (МИМ). При МИМ активируется слишком много иммунных клеток, которые накапливаются в различных частях тела, включая печень, селезенку, костный мозг и головной мозг. Эту реакцию иногда также называют гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ). Люди с ГЛГ почти всегда мужчины. Заболевание ежегодно диагностируется менее чем у одного из миллиона мальчиков или юношей. Узнайте больше об Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме (ГЛГ).

Пигментная ксеродерма

Пигментная ксеродерма (ПК) — врожденное патологическое состояние, значительно повышающее чувствительность к ультрафиолетовым (УФ) солнечным лучам. Это заболевание в основном затрагивает глаза и участки кожи, подвергающиеся воздействию солнца. У некоторых больных также возникают проблемы с нервной системой. Люди с пигментной ксеродермой имеют значительно повышенный риск развития рака кожи. Без защиты от солнца около половины детей с этой патологией заболевают первым раком кожи к 10 годам. У большинства людей с пигментной ксеродермой рак кожи возникает в течение жизни несколько раз. Чаще всего поражаются лицо, губы и веки. Рак также может развиться на коже головы, в глазах и на кончике языка. Исследования показывают, что у людей с пигментной ксеродермой также может быть повышен риск развития других видов онкологических заболеваний, таких как опухоли головного мозга. Кроме того, курящие больные значительно чаще страдают от рака легких. Узнайте больше о пигментной ксеродерме.

—
Дата изменения: декабрь 2018 г.

Генетические консультанты и сведения о риске

Генетический консультант — это медицинский работник, специализирующийся на медицинской генетике и консультировании в этой области; он может помочь семьям получить информацию.

Синдром Беквита-Видемана — это сложная мультигенная патология, которая проявляется множественными врожденными пороками развития. Заболевание возникает при различных генетических аномалиях 11 хромосомы в сочетании с эпигенетическими нарушениями. Триада признаков болезни Беквита-Видемана включает макроглоссию, омфалоцеле, макросомию. Также наблюдаются разнообразные соматические патологии. Диагностика представлена генетическим исследованием, визуализацией внутренних органов методами УЗИ, МРТ, КТ. План лечения и реабилитации подбирается индивидуально, в соответствии с тяжестью синдрома, числом и характером клинических симптомов.

МКБ-10

Q87.3 Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся избыточным ростом [гигантизмом] на ранних этапах развития

Общие сведения

Причины

Патология возникает, когда сочетаются генетические причины (различные мутации ДНК) и эпигенетические факторы (метилирование ДНК, биохимические изменения гистонов). До 85% случаев синдрома проявляются спорадически, а оставшиеся 15% наследуются от родителей по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Нарушения структуры 11-й хромосомы у страдающих болезнью Беквита-Видемана подразделяются на следующие группы:

Нарушение метилирования IC2. Самый частый вид эпигенетической мутации, который выявляется у 50% пациентов. В большинстве случаев такие расстройства появляются у детей без отягощенной наследственности.
Отцовская однородительская дисомия. При этом варианте синдрома ребенок наследует обе хромосомы из конкретной пары от одного родителя, что чревато развитием тяжелых врожденных пороков.
Мутация CDKN1C. Такая генная аномалия имеет 50% вероятность передачи от больной матери ребенку, спорадические мутации встречаются крайне редко.
Гиперметилирование IC1 (H19). Этот тип эпигенетических нарушений составляет до 5% всех случаев синдрома Беквита-Видемана. Он бывает без делеции (спорадические варианты) или с делецией (наследуется от матери).
Аномалии локуса 11p15. Менее 1% пациентов составляют люди с цитогенетически видимой дупликацией хромосомы или ее транслокацией/инверсией. Такие мутации в основном наследуются от отца и матери.

Патогенез

В основе всех возникающих дефектов лежат молекулярные нарушения в генах короткого плеча 11 хромосомы. Здесь располагаются центры импринтинга, которые отвечают за правильную экспрессию генов, полученных от матери с отцом. У здоровых людей эти гены контролируют рост органов и тканей, угнетают избыточную пролиферацию клеток. Соответственно при их мутации у плода происходят множественные органные нарушения, формируются врожденные пороки скелета.

Симптомы

Среди нарушений внутренних органов превалируют медуллярная дисплазия почек, цитомегалия фетальной коры надпочечников, висцеромегалия — увеличение размеров печени, селезенки, поджелудочной железы. Реже встречаются пороки развития сердца, врожденная кардиомиопатия, кардиомегалия. После рождения у младенца обычно выявляется тяжелая неонатальная гипогликемия с характерным симптомокомплексом.

Осложнения

Наличие эпигенетических мутаций создает предпосылки для развития эмбриональных опухолей. Самые распространенные типы онкопатологии у больных с синдромом Беквита-Видемана — гепатобластома, нефробластома, рабдомиокарцинома, аденокарцинома. Из-за множественных врожденных аномалий, которые усугубляются полиорганными нарушениями, у пациентов сохраняется высокая вероятность летального исхода. В детском возрасте умирает до 20% больных.

Диагностика

Молекулярно-генетическое тестирование. При проведении генетической диагностики учитывается возможность гетерогенности синдрома, поэтому исследования делают сразу на несколько типичных мутаций, эпигенетических аномалий. Все дети с проявлениями синдрома Беквита-Видемана также проходят обязательное кариотипирование.
Инструментальная визуализация. Специфическим признаком синдрома считается висцеромегалия, для обнаружения которой выполняется УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости. Для диагностики кардиомегалии показана эхокардиография, а сопутствующие нарушения работы сердца регистрируются на ЭКГ.
Неврологический осмотр. Обследование новорожденного у детского невролога необходимо для исключения сопутствующих поражений ЦНС, родовых травм на фоне макросомии. В будущем требуется оценка когнитивных способностей, которые могли пострадать вследствие неонатальной гипогликемии.

Лечение синдрома Беквита-Видемана

Специфическая терапия болезни еще не разработана. Лечение проводится мультидисциплинарной командой врачей и направлено на устранение или уменьшение отдельных проявлений синдрома Беквита-Видемана. Согласно клиническим протоколам, в план оказания медицинской помощи при этой генетической патологии включаются:

Коррекция гипогликемии. Это самый важный момент лечения в неонатальном периоде, поскольку нормальный уровень гликемии необходим для функционирования головного мозга. Коррекция выполняется 10% растворами глюкозы, при необходимости вводятся глюкокортикоиды.
Химиолучевая терапия. Такое лечение назначается при онкологических заболеваниях, которые зачастую возникают у детей раннего возраста в результате наследственной предрасположенности.
Пластическая коррекция. Участие ортопедов и пластических хирургов требуется для устранения деформаций и аномальной длины конечностей, восстановления правильных пропорций тела, повышения функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата.

С учетом типичных признаков и возможных осложнений синдрома разрабатывается комплексная программа диспансерного наблюдения пациента, для чего привлекают ортопедов, эндокринологов, неврологов, кардиологов. По показаниям применяются реабилитационные мероприятия с участием дефектологов, логопедов, специалистов ЛФК и массажистов.

Прогноз и профилактика

Синдром Беквита-Видемана сопряжен с высоким риском инвалидизирующих осложнений, а у 1/5 пациентов наблюдается летальный исход. Прогноз сомнительный, он определяется степенью выраженности фенотипических изменений, числом врожденных соматических патологий. Поскольку болезнь принадлежит к категории мультигенных с преимущественно спорадическим развитием, эффективные меры профилактики пока не разработаны.

2. Тактика амбулаторного наблюдения за пациентом с синдромом Беквита-Видемана/ Э.А. Каширина, А.А. Рубцова, Н.М. Югай, О.Б. Карабанова// Медицинский совет. — 2017. — №19.

3. Макросомия плода: современное состояние проблемы/ Р.С. Геворкян, А.Н. Рымашевский, А.Е. Волков, В.В. Маркина// Современные проблемы науки и образования. — 2016. — №6.

4. Рождение ребенка с синдромом Видемана-Беквита у пациентки после применения программы ЭКО/ИКСИ (клинический случай)/ Т.А. Назаренко, Н.А. Зыряева// Проблемы репродукции. — 2014. — №3.

Синдром Видемана-Беквита (синдром омфалоцеле, макроглоссии, гигантизма, EMG-синдром) впервые описан в 1963 году. У новорожденных была отмечена гипогликемия в сочетании с соматическими изменениями.

Что провоцирует / Причины Синдрома Видемана-Беквита:

Тип наследования заболевания – аутосомно-доминантный. В некоторых случаях выявляют структурные перестройки 11 хромосомы.

Симптомы Синдрома Видемана-Беквита:

Макроглоссия выявляется в любом возрасте ребенка, часто отмечается с рождения. Язык может не помещаться во рту, за счет чего рот ребенка открыт, а лицо напоминает таковое у больного с гипотиреозом. Увеличенный язык затрудняет сосание и даже дыхание новорожденного, у более старших детей отмечают дизартрические расстройства.

Гипогликемия у новорожденного манифестирует уже на первые-третьи сутки. Развивающиеся за счет этого коматозные состояния могут повлечь за собой смерть ребенка на первом году жизни или тяжелое органическое поражение мозга, сопровождающееся умственной отсталостью. Развитие гипогликемических состояний связано с гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы, приводящей к гиперинсулинемии. С начинающейся еще внутриутробно гиперпродукцией инсулина, обладающего анаболическим действием, связывают как макроглоссию, макросомию, висцеромегалию, так и предрасположенность к развитию опухолей паренхиматозных органов. Явления гипергликемии самопроизвольно убывают в течение первых месяцев жизни больного.

Склонность к увеличению массы тела отмечается уже при рождении, она обычно превышает 4000 г, а длина – 52 см. Внутриутробная висцеромегалия, по-видимому, является причиной образования различных грыж, в том числе характерного для синдрома омфалоцеле (пуповинной грыжи). Пуповинная грыжа диагностируется у новорожденного и может быть различной по величине, иногда достигая размеров детской головки.

Макросомия с увеличением мышечной ткани и подкожного жирового слоя отмечается с рождения или развивается постнатально. Постнатальный гигантизм относится к менее постоянным признакам, иногда проявляется увеличением одной половины тела.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром Видемана-Беквита:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Синдрома Видемана-Беквита, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова; Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова

Центр лечения бесплодия "ЭКО", Москва

Рождение ребенка с синдромом Видемана-Беквита у пациентки после применения программы ЭКО/ИКСИ (клинический случай)

Представлено клиническое наблюдение - рождение ребенка с синдромом Видемана-Беквита у пациентки после применения программы ЭКО/ИКСИ.

Центр лечения бесплодия "ЭКО", Москва

В основе импринтинга лежат различия в экспрессии генов, обусловленные метилированием ДНК. У человека предполагают наличие 300-500 импринтированных генов. В основном они кодируют ростовые факторы, одни экспрессируют с отцовской, другие - с материнской хромосомой 6. Клетки каждого человека содержат отпечатки (характер метилирования) от обоих родителей. При гаметогенезе эти отпечатки стираются и устанавливается характер метилирования, присущий женскому или мужскому организму. При оплодотворении эмбрион получает по одному набору от каждого родителя с соответствующим характером экспрессии. В случае попадания в процессе оплодотворения двух гомологичных хромосом от одного родителя это состояние называется однородительской дисомией (ОРД) [5, 6].

Нарушения метилирования возможны при гаметогенезе, в процессе оплодотворения и преимплантационного развития. Нарушения метилирования могут происходить на разных уровнях организации генома (геномный, хромосомный, генный), вызывая соответствующие отклонения в развитии или болезни импринтинга [4, 6, 7]. Наиболее распространены и изучены у человека синдромы Прадера-Вили, Ангельмана, Видемана-Беквита, Сильвера-Рассела и некоторые другие.

Синдром Видемана-Беквита, или EMG-синдром по первым буквам характерной триады - омфалоцеле, макроглоссия, гигантизм, впервые описан патологом J. Beckwith (США) в 1963 г. и педиатром H.-R. Wiedemann (Германия) в 1964 г. Синдром встречается с частотой 1 случай на 10-12 тыс. новорожденных, при этом 85% - спорадические случаи и только 15% - наследственные (аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, передача по материнской линии) [8].

Критерии диагностики в настоящее время четко не установлены, но диагноз ставится при наличии 3 больших и 1 малого диагностического критерия. Из больших критериев наиболее характерны макросомия, макроглоссия, омфалоцеле, аномалии почек, эмбриональные опухоли. Из малых критериев характерны многоводие, неонатальная гипогликемия. Дифференциальный диагноз проводится со следующими синдромами: синдромом Симпсона-Голаби-Бехмеля (макросомия, висцеромегалия, макроглоссия, аномалии почек; Х-сцепленный рецессивный тип наследования), синдромом Перлмана, синдромом Костелло, синдромом Сотоса, синдромом Марото-Лами (мукополисахаридоз IV типа) [8].

Молекулярной основой синдрома Видемана-Беквита являются нарушения в генах короткого плеча хромосомы 11. Участок на коротком плече 11-й хромосомы включает две группы импринтированных генов - домен 1 (гены ИПФР2, Н19 и ЦИ1) и домен 2 (гены CDKN1C, KCNQ1 и ЦИ2) (ЦИ - центр импринтинга) [8].

Этиология синдрома сложна и включает 5 групп нарушений. Нарушения метилирования 1 и 2 ЦИ (потеря метилирования ЦИ2 материнского аллеля CDKN1C - 50% и гиперметилирование ЦИ1 материнского аллеля ИПФР2 и Н19 - 5%), а также отцовская ОРД по 11-й хромосоме - 20% - встречаются наиболее часто. Нередки мутации гена CDKN1C материнского аллеля: спорадические - 5%, наследственные - 40%. Также встречаются дупликации, инверсии, транслокации в этих доменах - 1% и субмикроскопические нарушения - частота не определена. В 20% случаев характер нарушений не известен [8].

Учитывая возможность нарушений метилирования в процессе гаметогенеза, оплодотворения и преимплантационного развития, встает закономерный вопрос о влиянии вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) на частоту возникновения болезней импринтинга. По данным литературы 12, многие авторы отмечают повышенный риск болезней импринтинга после применения ВРТ. Некоторые авторы [15, 16] не отмечают повышения риска. Другие связывают болезни импринтинга у потомства с исходными нарушениями у родителей при бесплодии [17]. Также имеются отдельные клинические наблюдения [18, 19].

Представляем клиническое наблюдение.

Пациентка И., 1980 года рождения, рост 176 см, масса 62 кг. Наследственность не отягощена. Из соматического анамнеза обращает на себя внимание наличие пролапса митрального клапана, гипотонии и с 12 лет брадикардии. В детстве состояла на учете по поводу хронического пиелонефрита, с учета снята: аппендэктомия в 16 лет; страдает хроническим колитом. Является носителем вируса простого герпеса (ВПГ1), периодически отмечает обострения лабиального герпеса. Менархе в 12 лет, менструальный цикл регулярный. Половая жизнь с 18 лет. Беременностей не было. Брак первый с 2008 г., муж - 1978 года рождения, здоров. Гинекологический анамнез отягощен оперативными вмешательствами: 2 раза было экстренное чревосечение по поводу разрыва эндометриоидных кист яичников (в 2004 и 2008 г.). В 2006 г. была проведена лапароскопия, разделение спаек в малом тазу и гистерорезектоскопия, рассечение неполной внутриматочной перегородки. В 2012 г. - гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание перед проведением повторного цикла ЭКО.

Женщина обратилась по поводу бесплодия в 2008 г. Диагноз: первичное бесплодие; наружный генитальный эндометриоз IV степени; спаечный процесс в малом тазу; седловидная матка; хронический эндометрит.

Проведено 3 цикла ЭКО/ИКСИ по длинному протоколу (агонисты ГнРГ + чМГ + рФСГ), при пункциях получено по 3 ооцита, проведен перенос 2 эмбрионов на 3-и сутки, беременность наступила в 3-м цикле, одноплодная.

Беременность протекала с угрозой прерывания в I триместре, с 23 нед выявлено многоводие, с 27 нед - двусторонний уретерогидронефроз у плода по данным УЗИ. В 34 нед беременности отмечено многоводие крайней степени выраженности по данным УЗИ, нарушение кровотока у плода по данным допплеровского исследования, произведено кесарево сечение в экстренном порядке, родился живой недоношенный мальчик массой тела 2850 г, длиной 46 см, оценка по шкале Апгар 3-7 баллов. Мама выписана на 10-е сутки, послеоперационый период протекал без осложнений.

Мальчик родился в октябре 2009 г. Диагноз основной: множественные врожденные пороки развития; порок центральной нервной системы (незрелость структур головного мозга); макросомия; макроглоссия; неонатальный сахарный диабет; правосторонний пузырно-мочеточниковый рефлюкс III-IV степени; дефект межжелудочковой перегородки. Осложнения: церебральная ишемия II степени; геморрагический синдром (легочное и желудочное кровотечение). Сопутствующий: тяжелая асфиксия при рождении; внутриутробная пневмония; анемия новорожденных; недоношенность 34 нед.

В родильном зале ребенку произведена интубация трахеи, переведен на искусственную вентиляцию легких. Ребенок наблюдался в течение 1 мес жизни в отделении интенсивной терапии новорожденных. Отмечались плотные распространенные отеки туловища, синдром угнетения ЦНС (снижен мышечный тонус и угнетены рефлексы), в последующем на фоне терапии отмечена положительная динамика. По поводу гипергликемии с рождения получал инсулинотерапию (актропид внутривенно капельно), был взят генетический анализ на неонатальный сахарный диабет. Был установлен уретральный катетер, затем наложена пункционная цистостома, после чего признаки дилатации чашечно-лоханочной системы и обоих мочеточников по данным УЗИ купированы.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлено нарушение формирования структур головного мозга: картина наружной гидроцефалии, гипоплазии височных долей, нарушения процесса формирования борозд головного мозга, задержки миелинизации. При консультации генетиком на основании наличия синдромальной формы макросомии и множественных врожденных пороков развития поставлен диагноз: синдром Симпсона-Голаби-Бехмеля. Взят цитогенетический анализ. Кариотип 46XY, нормальный мужской.

В возрасте 1 мес ребенок переведен в ДГКБ №1. На первом году жизни произведены операции по поводу паховой грыжи, глоссомегалии. В 7 мес жизни на консультации генетика установлен диагноз: синдром Видемана-Беквита (макросомия, макроглоссия, задержка психомоторного развития - гипоплазия височных долей по данным МРТ). Ребенок наблюдался у невролога, челюстно-лицевого хирурга. В 2 года на консультации генетика поставлен диагноз: синдром Видемана-Беквита (макроглоссия, мегауретер с гидронефротической трансформацией. Аномалия головного мозга на МР-томограмме. Задержка темпов психомоторного развития. Гипертензионно-гидроцефальный синдром). Ребенок получал лечение у нефролога, невролога, проходил скрининг 4 раза в год по поводу возможных эмбриональных опухолей (УЗИ, альфа-фетопротеин крови).

Пациентка повторно обратилась с целью достижения беременности в августе 2012 г. Естественно возник вопрос о возможностях профилактики и диагностики синдрома Видемана-Беквита при повторной беременности у женщины. Пациентка была проконсультирована генетиками из Медико-генетического центра РАМН. К сожалению, в настоящее время точная лабораторная диагностика болезней импринтинга четко не разработана, поэтому молекулярно-генетическое обследование ребенка и супружеской пары не проводилось. При медико-генетическом консультировании синдром Видемана-Беквита у ребенка был расценен как спорадический, поэтому риск при повторной беременности был расценен как низкий.

Учитывая упомянутые молекулярные особенности, лежащие в основе болезней импринтинга, проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) также не представлялось возможным.

Проведен 4-й цикл ЭКО - по длинному протоколу (агонисты ГнРГ, чМГ, рФСГ), при трансвагинальной пункции получено 2 ооцита, 27.09.12 перенесено 2 эмбриона 3-го дня развития, наступила вторая беременность (последняя менструация 09.09.12).

В I триместре у женщины был впервые выявлен первичный субклинический гипотиреоз, в течение всей беременности пациентка принимала эутирокс 75-50 мкг/сут. В остальном беременность протекала без особенностей.

По результатам 1-го и 2-го скринингов и УЗИ отклонений от нормы не отмечено. При медико-генетическом консультировании показаний для проведения инвазивной пренатальной диагностики не выявлено. Кроме того, в отношении болезней импринтинга возможности пренатальной диагностики также четко не установлены.

Согласно информации, полученной из источников в Интернете, методы лабораторной диагностики синдрома Видемана-Беквита, имеющиеся на современном этапе развития медицины, находятся на стадии разработки и лишь частично внедрены в практику, в основном в США, странах Европы. Методы лабораторной диагностики зависят от генетической этиологии и включают следующие способы: 1) анализ метилирования с помощью метилчувствительной множественной полимеразной цепной реакции (МЧ мПЦР; MS-MLPA); МЧ ПЦР; 2) анализ однородительской дисомии с помощью исследования однонуклеотидного полиморфизма, МЧ мПЦР (MS-MLPA) и ПЦР; 3) определение мутаций с помощью анализа последовательностей; 4) определение дупликаций, инверсий и транслокаций с помощью цитогенетического анализа и FISH и, возможно, современного метода сравнительной геномной гибридизации; 5) выявление субмикроскопических нарушений с помощью анализа микроделеций и микродупликаций [7, 8, 20, 21].

Тактика медико-генетического консультирования также зависит от генетической причины синдрома Видемана-Беквита, последняя определяет и степень риска для сибсов пробанда [8].

У 85% больных с синдромом Видемана-Беквита наследственность не отягощена и кариотип нормальный. При этом высокий риск (50%) существует при наличии мутаций гена CDKN1C и микроделеций, микродупликаций; в остальных случаях риск низкий. В этих случаях проводят определение мутаций у пробанда и родителей, а также в семье.

При невыясненной причине (мозаицизм при ОРД) риск эмпирически низкий.

У 10-15% больных наследственность отягощена и нормальный кариотип.

При выявлении мутации CDKN1C у пробанда (40%): при наличии мутации у одного из родителей риск составляет 50%, при отсутствии мутации у родителей риск низкий. Но возможен мозаицизм. При отсутствии мутации CDKN1C у пробанда (60%) риск для сибсов составляет до 50%.

Пренатальная диагностика проводится следующим образом [8].

В случае наличия больного ребенка в семье: при выявлении мутаций проводят амниоцентез и анализ ДНК. Теоретически возможен анализ метилирования в амниоцитах. При всех беременностях риска: в 16 нед при наличии омфалоцеле определяют альфа-фетопротеин крови, проводят УЗИ в 19-20 нед и 25-32 нед беременности для выявления пороков развития и макросомии.

При неотягощенной наследственности: в случае выявления изолированного омфалоцеле при УЗИ возможен амниоцентез, анализ метилирования и мутации гена СDKN1С, дупликации, инверсии, транслокации. Проводят динамическое УЗИ во время беременности для выявления пороков развития и макросомии.

У новорожденного проводят мониторинг неонатальной гипогликемии. Диагноз подтверждают вышеуказанными способами [8].

Вопрос о преимплантационной диагностике не решен. Теоретически возможно применение метода сравнительной геномной гибридизации в случае отягощенной наследственности и наличия мутаций в семье.

В структуре наследственных заболеваний, сопровождающихся задержкой нервно-психического развития детей, высокий удельный вес составляют генетически детерминированные болезни, характеризующиеся высокими показателями физического развития, среди которых синдром Беквита-Видемана занимает одно из первых мест.

Синдром Беквита-Видемана получил свое название по имени немецкого педиатра Видемана (Мейетапп) и американского врача Беквита (ВескмуМ), впервые описавших это заболевание, соответственно, в 1963 и 1964 годах.

Частота патологии - 1 :10 000-1 :15 000 новорожденных [1].

Генетические данные и патогенез. Тип наследования синдрома неоднозначен и довольно сложен. В 15% семейных случаев характер передачи заболевания определяется как аутосомно-доминантный. У большинства больных (примерно 80%) патология возникает спорадически.

Синдром Беквита-Видемана обусловлен различными повреждениями кластера генов, расположенных в области короткого плеча хромосомы 11, в сегменте 15.5 [2].

Большую роль в нормальном функционировании генов этого локуса играет геномный импринтинг. Импринтинг - это различное действие генов в зависимости от их родительского (отцовского или материнского) происхождения. В настоящее время нарушение импринтинга считается основной причиной развития синдрома Беквита-Видемана.

У некоторых больных заболевание обусловлено хромосомной патологией - деле- цией, дупликацией или транслокацией с вовлечением локуса 15.5 короткого плеча хромосомы 11. На долю таких хромосомных аномалий приходится, примерно, 2% [3].

Клинические проявления. Заболевание формируется внутриутробно. Обращают на себя внимание высокие антропометрические параметры новорожденного: в среднем, длина тела составляет 52,6 см, масса - 4 кг. Высокие показатели физического развития сохраняются и в дальнейшем. Характерны также макро- глоссия и грыжа пупочного канатика (ом- фалоцеле).

Типичными признаками синдрома являются горизонтальные насечки на мочках ушей, микро- или макроцефалия, выступающий затылок, экзофтальм (вследствие относительной гипоплазии орбит), пупочная и паховая грыжи, клито- ромегалия, висцеромегалия (печени, почек, поджелудочной железы, иногда сердца). Нередко встречаются пороки развития внутренних органов: двурогая матка, диафрагмальная грыжа, добавочная селезенка, врожденные пороки сердца - чаще септальные дефекты, легких (неправильная дифференцировка легочной ткани на доли), кишечника (незавершенный поворот кишечника).

Психическое развитие больных варьирует: описаны пациенты как с нормальным интеллектом, так и с умственной отсталостью различной степени выраженности (рис. 7.2.1 на цветной вкладке).

Диагностика и дифференциальная диагностика. При обследовании новорожденных с синдромом Беквита-Видемана, как правило, выявляются полицитемия и гипогликемия, приводящие к развитию тяжелой неврологической симптоматики и, нередко, к летальному исходу.

У детей старше 7-10 лет часто диагностируют гиперлипидемию, гиперхолесте- ринемию, гипокальциемию [4].

Для детей с синдромом Беквита-Видемана характерно повышенное содержание в сыворотке крови соматомедина С, играющее, вероятно, ведущую роль в реализации высоких антропометрических параме-

трое больных [5] Высокий уровень сома- томедина С в сыворотке крови детей с синдромом Беквита-Видемана обусловлен избыточной продукцией гена инсули ноподобного фактора роста-2 (ген ЮР2), возникающей в результате потери геномного импринтинга (диаллельная экспрессия гена 1(3 Р2)

При синдроме Беквита-Видемана нередко регистрируются иммунодефицит- ные состояния Заболевание относится к группе риска развития злокачественных новообразований Одной из возможных причин формирования опухолей может быть снижение адаптивного ответа, выявляемое у больных с синдромом Беквита-Видемана [5] Суть его заключается в том, что предварительная обработка лимфоцитов малыми (неповреждающими) дозами мутагена с чувствительностью клеток к воздействию больших (повреждающих) доз этого же самого или других мутагенов Адаптивный ответ оценивается по процентному содержанию двуните- вой ДНК У здоровых детей адаптивный ответ, как правило, нормальный и равен 100% У лиц с синдромом Беквита-Виде- мана процент двунитевой ДНК после двойной обработки лимфоцитов у-лучам и в возрастающей дозировке составяет не выше 75%, что свидетельствует о полном отсутствии у больных адаптивного ответа по у-типу

Рентгенологические методы исследования позволяют выявить опережение костного возраста, расширение метафизов длинных трубчатых костей и кольцевидное сужение диафизов

Патоморфологические изменения при патолого-анатомическом анализе нередко обнаруживают гиперплазию клеток островков Лангерганса, нефрогенную бласто- му, резкое увеличение клеток и ядер в надпочечниках

Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, которым свойственны высокие антропометрические параметры и снижение интеллекта К таким болезням относятся синдромы Сотоса, Симпсона-Голаби-Бехмеля, Вивера, Маршалла-Смита, аномалии половых хромосом (синдромы Клайнфельтера - 47, XXV и 47, ХУУ) и омфалоцеле

Лечение синдрома Беквита-Видемана носит симптоматический характер и направлено, в основном, на стимуляцию нер- вно-психического развития и иммунного статуса больных

С целью профилактики развития злокачественных новообразований необходимо оберегать больных от неблагоприятных воздействий внешней среды строго запрещены профессии, связанные с радиацией и химическими веществами, противопоказано проживание в районах с повышенным радиационным фоном и высокой инсоляцией Показан также строгий контроль за назначением цитостати- ческих препаратов и ионизирующего облучения

Читайте также: