Реферат наследственные заболевания сцепленные с полом

Обновлено: 05.07.2024

Врожденные заболевания являются одной из распространенных причин младенческой и детской смертности, развития хронических болезней у детей и инвалидизации.

Быстрый переход

Врожденные заболевания могут быть обусловлены генетическими мутациями (передающимися по наследству или спонтанными), инфекциями матери во время беременности (цитомегаловирус, ветряная оспа, краснуха), воздействием лекарств и химических веществ, загрязняющих воздух, воду или пищу. Причины множества врожденных дефектов до сих пор неизвестны.

Генетическими или наследственными факторами обусловлены около 20 % врожденных заболеваний. К ним относятся нарушения, при которых мутация затрагивает один ген (серповидно-клеточная анемия); хромосомные нарушения, при которых хромосомы (или их части) отсутствуют (синдром Тернера) или имеют структурные изменения (увеличение количества хромосом или трисомия при синдроме Дауна); многофакторные нарушения, вызванные мутациями двух и более генов. Врожденные дефекты и нарушения развития могут вызывать делеции или дупликации отдельных генов (изменения митохондриальной ДНК). Примером такого заболевания является муковисцидоз, характеризующееся поражением экзокринных желез и жизненно-важных органов (легких и желудочно-кишечного тракта). Врожденные заболевания также ассоциированы со случайными (новыми) повреждениями генов, спонтанными (не наследующимися от родителей) мутациями (большинство случаев ахондроплазии).

По статистике, врожденные заболевания имеют 2–3 % младенцев. К возрасту 1 года их число увеличивается до 5 %, поскольку не все эти патологии диагностируются сразу после рождения.

Врожденные (наследственные) заболевания также классифицируют по типу наследования. При аутосомно-доминантном наследовании заболевание может передаваться от родителя к ребенку в 50 % случаев (мышечная дистрофия Дюшенна, хорея Гентингтона). При аутосомно-рецессивном наследовании генетическая аномалия передается ребенку только в том случае, если оба родителя наделены одним и тем же дефектным геном (муковисцидоз, серповидно-клеточная анемия). Здесь частота наследования составит 25 %, то есть в среднем у 1 ребенка из 4 детей этих родителей будет аутосомно-рецессивное заболевание.

Патологические состояния могут передаваться и при наследовании, сцепленном с полом (наследование гена, находящегося в половых хромосомах). Х-сцепленные рецессивные заболевания почти всегда ограничены мужским полом (гемофилия, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна). Х-сцепленные доминантные заболевания встречаются как у мальчиков, так и у девочек, однако у детей мужского пола имеют более тяжелое течение (Х-сцепленный гипофосфатемический рахит). Y-сцепленные заболевания встречаются довольно редко, поскольку Y-хромосома содержит всего несколько генов (ихтиоз).

Некоторые врожденные заболевания формально не относятся к генетическим, но имеют ту или иную выраженность наследования: наследуются факторы риска либо сам ген, но с низкой пенетрантностью (частотой проявления гена в признаках).

Гемофилия

Гемофилия — группа редких наследственных нарушений свертываемости крови, вызванных дефицитом необходимого белка (фактора свертывания крови).

Гемофилия A (классическая) встречается чаще (>80 % случаев) и связана с дефицитом VIII фактора свертывания крови, гемофилия B (болезнь Кристмаса) — реже (>10 % случаев), она обусловлена недостаточностью IX фактора свертывания крови. Гемофилия C встречается очень редко, обусловлена дефицитом XI фактора свертывания крови, чаще всего в классификации группы ее не упоминают.

Заболевание относится к X-сцепленным с полом, наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Классическую гемофилию вызывают мутации гена F8, расположенного на X-хромосоме. Примерно в 70 % случаев заболевание наследуется по Х-сцепленному образцу, в остальных случаях оно возникает спонтанно (новая мутация), в дальнейшем спонтанное заболевание становится наследственным. Гемофилией A болеют практически исключительно мужчины, редкие случаи заболевания у женщин, носительниц дефектного гена, почти всегда характеризуются легким течением. Гемофилию B вызывают мутации гена F9, так же расположенного на X-хромосоме, она характерна для мужчин, женщины болеют очень редко. В некоторых случаях заболевание возникает спонтанно (приобретенная гемофилия A или B) и тоже связано с недостаточностью VIII или IX факторов свертывания крови. Приобретенная гемофилия является аутоиммунным заболеванием, при котором организм вырабатывает антитела, атакующие факторы свертывания крови (чаще всего VIII фактор). Примерно в половине случаев приобретенной гемофилии у пациента имеется связанное с ней основное состояние или заболевание (беременность, аутоиммунные заболевания, миелопролиферативные заболевания, воспалительные заболевания кишечника и др.), в остальных эпизодах причина остается невыясненной.

Гемофилия A затрагивает примерно 1 из 5 000 новорожденных мальчиков, гемофилия B — примерно 1 из 25 000. Около 60 % пациентов имеют тяжелую форму гемофилии, обычно им ставят диагноз при рождении или в течение первых 2 лет жизни.

Возраст манифестации гемофилии и тяжесть течения заболевания зависят от уровня активности факторов свертывания крови. Легкая форма характеризуется уровнем фактора свертывания крови (VIII или IX), превышающим 5 % от нормы, средняя — 1–5 %, тяжелая — ниже 1 %. У большинства пациентов, независимо от тяжести течения заболевания, эпизоды кровотечения чаще встречаются в раннем детском, детском и подростковом возрасте, чем в дальнейшей взрослой жизни.

При легкой и умеренной формах гемофилии длительные кровотечения могут возникнуть только в результате травмы, хирургического вмешательства или стоматологической процедуры. Нередко диагноз гемофилии ребенку устанавливают к 5–6 годам, обратив внимание на длительное посттравматическое кровотечение, длительное кровотечение во время стоматологического лечения или операции. К другим заметным симптомам легкого и умеренного течения гемофилии относятся непроходящие гематомы (синяки), частые носовые кровотечения, кровоточивость десен.

Для тяжелой формы гемофилии характерны эпизоды спонтанного кровотечения, которые приводят к кровоизлияниям различной локализации — в мягкие ткани, мышцы, суставы. При гемартрозах (кровоизлияние в полость сустава) возникает ограничение подвижности суставов, сопровождающееся острой болью и воспалением. У пациентов с тяжелой формой гемофилии спонтанные кровотечения чаще всего происходят в мышцы и суставы, однако могут затрагивать любой внутренний орган, включая почки, органы ЖКТ, головной мозг (гематурия, мелена, гематохезия, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровотечения). Тяжелая форма гемофилии A обычно проявляется в раннем детском возрасте, диагноз чаще всего устанавливается к 2 годам ребенка. Обычными симптомами (при отсутствии лечения заболевания) здесь являются кровотечения из-за незначительных травм ротовой полости (прикусывание губ, языка, щек), подкожные гематомы, большие шишки после удара головой, спонтанные кровотечения (2–5 эпизодов в месяц).

Диагноз гемофилии A или B устанавливается на основании симптомов, истории личного и семейного анамнеза пациента, лабораторных исследований (общего анализа крови, коагулограммы, оценивающей состояние системы свертывания крови и активности ее белков, молекулярно-генетического исследования). Парам из группы риска по рождению ребенка с гемофилией необходимо получить генетическую консультацию на этапе планирования беременности. Определение конкретной мутации гена F8 (или F9) помогает не только выявить женщин-носительниц дефектного гена в конкретной семье, но и полезно для пренатальной диагностики гемофилии (амниоцентез, биопсия хориона).

Некоторым пациентам с легкой формой гемофилии назначается синтетический аналог вазопрессина — десмопрессин, повышающий VIII фактор свертывания крови (вводится внутривенно или интраназально), а также антифибринолитические средства, замедляющие распад факторов свертывания крови.

Примерно в 30 % случаев лечения тяжелых случаев гемофилии длительная заместитетельная терапия может приводить к изоиммунизации — образованию антител к вводимым факторам свертывания крови (иммунная система распознает вводимый фактор VIII как чужеродный). Этот процесс может сопровождаться аллергическими реакциями (разной степени тяжести), возрастает риск жизнеугрожающих кровотечений. В этом случае пациенту назначается альтернативное лечение — плазмаферез, иммунодепрессанты.

Гемохроматозы

Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена железа и его накоплением в тканях и органах.

Заболевание сопровождается повышенным всасыванием железа в желудочно-кишечном тракте и накоплением в печени, сердце, поджелудочной железе, суставах, гипофизе, что приводит к полиорганной недостаточности и развитию таких болезней, как цирроз печени, рак печени, диабет, болезни сердца и суставов.

Наследственный гемохроматоз вызывают мутации генов HFE, HFE2, HAMP, SLC40A1 и TfR2, он классифицируется в зависимости от возраста начала, генетической причины и способа наследования: гемохроматоз 1 типа, гемохроматоз 2 типа, гемохроматоз 3 типа, гемохроматоз 4 типа. Вторичный гемохроматоз ассоциирован с другими заболеваниями (не является наследственным) — анемией, хронической болезнью печени, инфекциями.

Гемохроматоз, редко возникающий в младенческом возрасте и не имеющий явной причины, называют неонатальным гемохроматозом. При этой форме заболевания избыточное накопление железа в тканях и органах начинается еще до рождения ребенка. Неонатальный гемохроматоз быстро прогрессирует и характеризуется поражениями печени, которые выявляют при рождении или в первые дни жизни. Дети с этим заболеванием часто рождаются недоношенными или имеют нарушения внутриутробного развития. Точная причина неонатального гемохроматоза неизвестна, есть версия, что он развивается в том случае, если иммунная система матери распознает клетки печени ребенка как чужеродные. Симптомы обычно включают гипогликемию, нарушения свертываемости крови, пожелтение кожных покровов и склер глаз, отеки. Диагноз устанавливается на основании признаков и симптомов, лабораторных и инструментальных исследований, биопсии печени. Лечение включает переливание крови, внутривенное введение иммуноглобулинов, трансплантацию печени.

Гемохроматоз 1 типа ассоциирован с мутациями в гене HFE, расположенном на коротком плече 6–й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является наиболее распространенным типом наследственного гемохроматоза и поражает в основном мужчин. Вероятность того, что ребенок унаследует мутацию в гене HFE от родителя составляет 25 %, вероятность того, что он станет носителем дефектного гена — 50 %.

Начальные симптомы заболевания обычно отмечаются в возрасте 40–60 лет и включают боль в животе, снижение полового влечения, усталость, слабость, боли в суставах, сухость кожи. В дальнейшем проявляются такие симптомы и осложнения, как изменение пигментации кожи (бронзовая кожа), выпадение волос на голове и туловище, аритмия, кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, гепатомегалия, цирроз печени, спленомегалия, атрофия яичек, аменорея (у женщин) и другие.

Диагноз устанавливается на основании симптомов заболевания, лабораторных исследований (уровень железа, ферритина, трансферрина, железосвязывающей способности сыворотки крови, маркеры функции печени, уровень глюкозы крови и др.), инструментальных исследований (рентгенография суставов, электрокардиография и эхокардиография сердца, УЗИ органов брюшной полости, МРТ печени и др.), биопсии печени, молекулярно-генетического исследования (в том числе для выявления родственников — имеющих гемохроматоз или носителей).

Лечение гемохроматоза направлено на удаление избытка железа из организма (флеботомия, хелатирование) с помощью забора крови (как при взятии анализов или донорстве крови, только в большем объеме) и специальных препаратов, образующих комплексное соединение с железом и способствующих его удалению из железосодержащих белков (дефероксамин).

Терапевтическая флеботомия сначала проводится 1–2 раза в неделю, поддерживающая — каждые 2–4 месяца. Вместе с этим проводится симптоматическое лечение сахарного диабета, патологий сердца, цирроза печени и других заболеваний, вызванных гемохроматозом. Пациентам запрещен прием препаратов железа и любых медикаментозных средств или комплексов, которые могут содержать железо и витамин C, запрещен алкоголь во избежание дальнейшего повреждения печени (если оно имеется), рекомендуется придерживаться диеты, исключающей продукты с высоким содержанием железа (красное мясо, яблоки, печень, шпинат).

Гемохроматоз 2 типа вызывают мутации в генах HFE2 или HAMP, он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется чаще всего в детском возрасте. Для этого типа заболевания характерны следующие симптомы: высокие уровни ферритина и трансферрина, врожденный фиброз печени, артропатия, кардиомиопатия, генерализованная гиперпигментация кожи, мышечная слабость, гипогонадизм, задержка полового созревания, сахарный диабет, цирроз печени, остеопороз, спленомегалия, гепатомегалия и другие. Диагностика и лечение гемохроматоза 2 типа проводятся аналогично диагностике и лечению гемохроматоза 1 типа.

Гемохроматоз 3 типа вызывают мутации в гене TFR2, он наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Симптомы обычно проявляются до 30 лет и, помимо вышеперечисленных, могут включать снижение уровня лимфоцитов и нейтрофилов в крови, красные или пурпурные пятна на коже. Диагностика и лечение гемохроматоза 3 типа проводятся аналогично диагностике и лечению гемохроматоза 1 и 2 типов.

Симптомы гемохроматоза 4 типа могут проявиться как в детском, так и во взрослом возрасте. Этот тип заболевания вызывают мутации гена SLC40A1, наследуется оно по аутосомно-доминатному типу. Вероятность того, что ребенок унаследует мутацию в гене SLC40A1 от родителя составляет 50 %, соответственно, вероятность того, что он станет носителем дефектного гена — тоже 50 %. Симптомы гемохроматоза 4 типа могут проявляться в виде повышенной утомляемости, слабости, болей в суставах, изменения пигментации кожи, затруднения дыхания, сердечной недостаточности, сахарного диабета, анемии, врожденного фиброза печени, цирроза печени, остеоартроза, катаракты. Диагностика и лечение гемохроматоза 4 типа проводятся аналогично диагностике и лечению гемохроматоза 1, 2 и 3 типов.

Наследственный гемохроматоз — заболевание с пониженной пенетрантностью (вероятностью того, что ген будет иметь любые фенотипические проявления) дефектного гена, т. е. у некоторых людей с мутациями гена HFE никогда не проявятся симптомы, при этом у их детей или других членов семьи с мутацией гена произойдет манифестация заболевания.

Мышечная дистрофия Дюшенна

Мышечная дистрофия Дюшенна — редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарастающей мышечной слабостью с последующей атрофией мышц. Ассоциировано с мутацией гена DMD, расположенного на половой X-хромосоме (X-сцепленный рецессивный тип наследования).

Большинство наследственных болезней (тех или иных патологических признаков), связанных с полом, передаются рецессивно. Таких болезней насчитывается около 100. Женщина-носительница патологического признака сама не страдает, так как здоровая Х-хромосома доминирует и подавляет Х-хромосому с патологическим признаком, т.е. компенсирует неполноценность данной хромосомы. При этом болезнь проявляется только у лиц мужского пола.

Файлы: 1 файл

наследственные заболевания.doc

Наследственные болезни сцепленные с полом.

Наследование болезни сцепленное с полом, связанно, главным образом, с половой Х-хромосомой.

По доминантному сцепленному с Х-хромосомой типу передаются гипофосфатемический рахит (не поддающийся лечению витаминами D2 и D3), коричневая эмаль зубов и др. Данные заболевания развиваются у лиц и мужского, и женского пола.

Болезни с наследственным предрасположением возникают у лиц, имеющих незначительную неполноценность той или иной наследственной структуры, которая в условиях нормальной жизнедеятельности клинически не проявляется (т.к. способна компенсироваться).

Однако под влиянием различных неблагоприятных внешних воздействий (тех или иных значительных нагрузок) эта наследственная неполноценность реализуется в виде определённого полома метаболических процессов, структуры и функции, способного привести к развитию соответствующего заболевания. Значимую роль в наследственной предрасположенности обычно играют изменённые конституция и реактивность организма, а также различные отрицательные влияния внешней среды и др. Эти заболевания представляют довольно обширную группу (по данным ВОЗ составляют более 90%) наследственной патологии, отличающихся многообразием своих проявлений.

Заболевания с наследственным предрасположением могут быть моногенными, но чаще полигенными (т.е. вызываться мутацией соответственно одного, либо многих генов) и вызываться разными патогенными для организма факторами (грязные воздух, вода, пища; непереносимость молока, молочных продуктов, лекарств и т.д.). Неслучайно эти заболевания называются мультифакторными. Например, часто встречаемая в разных странах мира непереносимость различными людьми молока, молочных продуктов и молочной пищи обычно обусловлена аутосомно-рецессивным признаком непереносимости галактозы из-за отсутствия или угнетения бета-галактозидазы в кишечнике гомози -тотных организмов.

К болезням с наследственной предрасположенностью относятся сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия, атеросклероз, подагра, туберкулёз, бронхиальная астма, шизофрения, псориаз, коллагенозы и другие формы патологии.

Геномные мутации возникают, как правило, в ходе мейоза и приводят к приобретению или утрате отдельных хромосом (анэуплоидии) или гаплоидных наборов хромосом (полиплоидии). Анэуплоидия чаще всего выражается в наличии добавочной хромосомы или отсутствии одной из хромосом. Её причиной является нерасхождение хромосом при мейозе. Зиготы, в которых количество хромосом меньше, чем обычно, как правило, не развиваются, но зиготы с увеличенным набором хромосом могут развиваться во взрослые организмы. Обычно это сопровождается значительными аномалиями в строении и функционировании организма. Типичным примером анэуплоидии является синдром Дауна у человека (трисомия по 21-ой хромосоме)..

В результате полиплоидии количество хромосом в гамете увеличивается в целое число раз. Это происходит из-за того, что хромосомы делятся и расходятся, но цитоплазма и клеточная мембрана остаются общими, что приводит к возникновению дочерней клетки с большим ядром. Эта клетка впоследствии делится, давая начало новым особям. Полиплоидные растения обычно более крупные и устойчивые к заболеваниям. Полиплоидия может вызываться как случайным образом, так и искусственным путём (например, воздействием на половые клетки некоторыми химическими веществами). Одной из форм этой мутации является аллополиплоидия – удвоение числа хромосом у стерильной особи, в результате чего она приобретает способность к размножению. Полиплоидия особенно распространена у растений, размножающихся вегетативным путём; более половины цветковых растений (и большинство культурных растений) – полиплоиды.

В результате другой разновидности хромосомных мутаций изменяется взаимное расположение генных локусов. Подобные хромосомные перестройки могут выражаться в инверсии (повороте на 180° части генного кода по отношению к окружающим генам), транслокации (перемещению одних локусов относительно других), которые не изменяют генотипа, но могут привести к изменению фенотипа, делеции (утрате хромосомой каких-либо участков) и дупликации (повторению части генов в хромосоме), приводящих к изменению генотипа.

Мутировать могут не только хромосомы, но и отдельные гены. При этом изменяется последовательность нуклеотидов в определённом участке хромосомы, что влечёт за собой изменение последовательности аминокислот в белковой цепи. Отдельные нуклеотиды могут просто добавляться, дублироваться, заменяться на другие, удаляться из цепи, перемещаться по отношению к другим нуклеотидам. Генные мутации в соматических клетках могут порождать клетки с повышенной скоростью деления, что приводит к образованию опухолей. Опухоли, оказывающие негативное влияние на организм (злокачественные опухоли), являются причиной раковых заболеваний.

Многие мутации заканчиваются летальным исходом, другие не оказывают никакого влияния на организм. Некоторые мутации приводят к усилению благоприятных признаков, повышению генетического разнообразия организма, что способствует изменчивости популяции и может привести к образованию новых видов.

Х-сцепленное наследование принято делить на Х-сцепленное рецессивное и Х-сцепленное доминантное.

Х-сцепленное рецессивное наследование

Рис. 12. Родословная при Х-сцепленном рецессивном типе наследовании

Генетический риск. Если облигатная носительница Х-сцепленной рецессивной мутации вступает в брак со здоровым мужчиной, то каждый их сын будет иметь 50 %-й риск заболевания, а каждая дочь – 50 %-й риск быть носительницей. Поскольку мужчина передает хромосому Х только своим дочерям, а хромосому Y – сыновьям, то все дочери пораженных мужчин от браков со здоровыми женщинами являются облигатными носительницами, а все их сыновья здоровы. Таким образом, мужчина не может передать Х-сцепленное заболевание своему сыну за очень редким исключением при унипарентальной гетеродисомии.

В качестве примера Х-сцепленного рецессивного заболевания можно привести мышечную дистрофию Дюшена. Это самая частая мышечная дистрофия, первыми признаками которой являются переваливающаяся походка, трудности при подъеме по лестнице без болевых ощущений и тенденция к падениям ребёнка при ходьбе. Мышечная слабость
прогрессирует и пораженные мальчики умирают в конце второго – начале третьего десятилетия жизни. Таким образом, пораженные мужчины не имеют детей и не передают соответствующие мутации потомкам (рис. 13).

Рис. 13. Родословная семьи с мышечной дистрофией Дюшена

Вариабельная экспрессивность у женщин-гетерозигот. При многих Х-сцепленных болезнях женщины-гетерозиготы имеют мозаичный фенотип. Например, при Х-сцепленном альбинизме радужная оболочка и глазное дно больных мужчин не имеют пигмента, а у гетерозиготных женщин выявляется мозаичная (пятнистая) пигментация. Это объясняется феноменом Х-инактивации.

Х-сцепленное доминантное наследование

Х-сцепленные доминантные болезни являются редкими и выявляются у женщин-гетерозигот, а также у мужчин-гемизигот, имеющих мутантный аллель на единственной хромосоме Х. Х-сцепленное доминантное наследование напоминает аутосомно-доминантное. Но есть значимое отличие: пораженные мужчины передают заболевание только своим дочерям, а передача от отца к сыну невозможна (рис. 14). Примером этого типа наследования является витамин Д-резистентный рахит, при котором женщины обычно имеют более легкие формы заболевания, чем мужчины.

При многих Х-сцепленных доминантных болезнях у женщин может наблюдаться мозаицизм проявления болезни. Например, при синдроме Блоха – Сульцбергера (синдром недержания пигмента, тип II) наблюдается мозаичная пигментация кожи. Кроме того, это заболевание, также как синдром Ретта, является примером болезни, летальной для плодов мужского пола.

Рис. 14. Родословная при Х-сцепленном доминантном типе наследования

Наследование, сцепленное с хромосомой Y

Наследование, сцепленное с хромосомой Y, предполагает, что болеют только мальчики. Заболевание передается только от отца к сыну. В случае мутаций в генах хромосомы Y, вовлеченных в сперматогенез, возникает бесплодие вследствие азооспермии у мужчин. Технологии искусственного оплодотворения позволяют им иметь детей, но если при этом рождается сын, он также страдает азооспермией.

Влияние пола. Некоторые аутосомные признаки значительно чаще выявляются у одного из полов. Этот феномен получил название влияние пола. Лысина у мужчин является примером аутосомно-доминантного признака, ограниченного полом, что, по-видимому, является результатом влияния мужских половых гормонов. Другой пример – подагра, которая является очень редким состоянием у женщин до менопаузы, но после нее частота этого заболевания возрастает. При гемохроматозе
(аутосомно-рецессивном заболевании) у женщин-гомозигот намного реже возникает перегрузка железом и связанные с ней симптомы, чем у мужчин-гомозигот. Объяснением является физиологическая потеря железа женщинами во время менструаций.

Ограничение полом – это проявление определенных признаков у индивидуумов только одного пола. Пример: вирилизация девочек с аутосомно-рецессивным эндокринным заболеванием – врожденной гиперплазией коры надпочечников.

В табл. 4 кратко представлены основные признаки менделевских типов наследования.

Признаки менделевских типов наследования

Особенности заболевания у лиц разного пола

Особенности передачи
в родословной

Мужчины и женщины болеют в равной пропорции

Как правило, больны мужчины

Болеют мужчины и женщины с преобладанием женщин. Женщины поражены в меньшей степени, чем мужчины. В случае летальных для мальчиков болезней поражены только девочки, наблюдаются спонтанные аборты в семье.

Пораженные мужчины могут передавать заболевание своим дочерям, но не сыновьям. Передача от мужчины к мужчине исключает Х-сцепленный тип наследования.

Сцепленный с хромосомой Y

Болеют только мужчины.

Пораженные мужчины могут передавать заболевание только своим сыновьям.

Множественные аллели и комплексные признаки

Выше рассмотрены признаки, с которыми связаны только два аллеля – нормальный и мутантный. Некоторые гены имеют более двух аллельных форм, т.е. множественные аллели. Некоторые из них могут быть доминантными, другие – рецессивными по отношению к нормальному аллелю. Пример множественных аллелей – наследование групп крови человека.

Развитие генетики сделало возможным исследование комплексных признаков, которые формируются при взаимодействии нескольких генов. На этой основе возникла концепция олигогенного (дигенного и триаллельного) наследования.

При дигенном наследовании наблюдается аддитивный эффект гетерозиготных мутаций в двух различных локусах. Например, одна из форм пигментного ретинита, приводящая к потере зрения, вызвана гетерозиготностью по мутациям двух генов (ROM1 и periferin). Оба эти гена кодируют белки, присутствующие в фоторецепторах сетчатки глаза. Индивидуумы, гетерозиготные по мутации только одного из этих двух генов, не имеют клинических проявлений.

Триаллельное наследование можно рассмотреть на примере синдрома Барде-Бидля – редкого заболевания, характеризующегося ожирением, полидактилией, аномалиями почек, пигментным ретинитом и когнитивными нарушениями. Семь различных генных локусов, мутации в которых ведут к синдрому Барде–Бидля, были идентифицированы. До недавнего времени считалось, что заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Однако, сейчас известно, что есть одна форма синдрома, когда индивидуум, гомозиготный по мутациям одного локуса, является также гетерозиготным по мутации другого локуса. Таким образом, для того, чтобы заболевание проявлялось, необходимо три мутантных аллеля.

Антиципация. При некоторых аутосомно-доминантных болезнях манифестация симптомов более ранняя и течение болезни более тяжелое у потомков по сравнению с их родителями, также страдающими этим заболеванием. Феномен увеличения тяжести болезни из поколения в поколение называют антиципацией. Одним из объяснений антиципации является экспансия нестабильных триплетных повторов. В качестве примеров можно привести такие болезни экспансии триплетных повторов как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди.

Половые хромосомы и аутосомы.

Одна пара хромосом сильно отличается от остальных 22. Дело в том, что она отвечает за половую принадлежность организма. Если в ней имеются две одинаковых больших хромосомы (их еще называют X-хромосомами), то зародыш будет развиваться по женскому пути. Если же в этой паре имеется одна большая и одна маленькая (Y-хромосома), то организм получает мужской пол и соответствующие признаки т.е хромосомы, которые присутствуют у всех особей вида независимо от половой принадлежности, называются аутосомами. Они отвечают за огромное количество белков, ферментов и иных веществ. Однако отличие между аутосомами и половыми хромосомами заключается не только в названии. Расположение гена на половой хромосоме заметным образом меняет характер наследования. При этом появляется возможность зачать либо здорового, либо больного ребенка, что крайне важно при планировании семьи.

Сцепленное с полом наследование означает, что ген, контролирующий признак или характеристику, расположен на половой хромосоме (X или Y). Y - хромосома намного короче X - хромосомы и содержит всего несколько генов (50 миллионов пар нуклеотидов; 78 генов). Х - хромосома длиннее и содержит много генов, отсутствующих на Y - хромосомах (153 миллиона пар нуклеотидов;

Следовательно, условия, связанные с полом, обычно связаны с X - хромосомой , поскольку на более короткой Y - хромосоме находится очень мало генов.

В настоящее время произведено описание свыше 370 заболеваний, которые ассоциируются с X-хромосомой. При этом степень проявления симптомов зависит от пола организма. Как правило, полная форма заболевания встречается по большей части у мужчин, поскольку они являются гемизиготными организмами по генам, находящимся на X-хромосоме. Мутационное изменение может затрагивать рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. В таком случае заболевание называется XR-болезнью. При этом у гетерозиготных по гену женщин не проявляются признаки патологии, однако они могут передавать ее по наследству. Гомозиготы в большинстве случаев являются летальными.

При мутациях доминантного гена, расположенного на X-хромосоме, говорят о XD заболевании. В таком случае оно проявляется у гетерозиготных женщин в легкой форме. Гомозиготные организмы также обычно летальны. Сцепленные с X-хромосомой заболевания в принципе не могут передаваться от отца к сыну. При рождении мальчик получает Y-хромосому от отца, а не его X-хромосому с аномальной версией гена. Зато при рождении дочери такое заболевание всегда передается, делая ребенка как минимум носителем мутации.

Зависимость от расположения гена

В случае аутосомных заболеваний патология может передаваться всем детям без исключения. Для случаев сцепленного с полом наследования это положение не выполняется, поскольку ген располагается не на аутосоме. При нахождении гена в Y-хромосоме кодируемый им признак (или патология) может появиться только у гетерогаметного пола (то есть у всех детей-мальчиков). Из- за очень небольшого количества генов, находящихся на Y-хромосоме, подавляющее большинство сцепленных с полом заболеваний связано с X-хромосомой. С Y хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки, поскольку именно на ней находится специальный ген SRY, определяющий развитие яичка и принадлежность организма к мужскому полу. В то же время при попадании гена на X-хромосому наследование происходит более сложным образом. Так, доминантные версии мутации чаще проявляются в гомогаметном поле, которым у человека является женский пол. Рецессивные изменения, напротив, будут более заметны у организмов с гетерогаметным (мужским) полом. Причина подобной неравномерности заключается в том, что рецессивному гену для проявления в XX генотипе требуется наличие двух копий измененного гена, тогда как в XY-генотипе у рецессивного гена отсутствует подавляющая его нормальная версия, поэтому соответствующие симптомы проявляются проще. Следует также учитывать наличие механизма инактивации одной из X хромосом. При нормальном развитии организма из каждой пары X-хромосом остается только одна. Соответственно, если будет инактивирована версия с аномальным геном, даже доминантный признак не сможет проявиться.

Примерами наследования, сцепленного с X-хромосомой, могут служить дальтонизм и гемофилия. Оба эти заболевания являются рецессивными, причем соответствующие гены находятся в X хромосоме. Статистика подтверждает тот факт, что подобные заболевания чаще проявляются у мужчин, чем у женщин. Кроме того, при наличии одной копии рецессивного гена женщина остается здоровой, но является носительницей заболевания.

Лечение и возможности пренатальной диагностики

Некоторые заболевания, чье наследование сцеплено с X-хромосомой, успешно поддаются пренательной диагностике, причем можно даже выяснить гетерозиготность родителя. Для них также могут создаваться методы лечения. При невозможности точного определения генетического дефекта (к примеру, из-за того, что соответствующего молекулярного зонда нет в наличии), тестирование обычно ограничивается установлением пола ребенка. Если зародыш является мальчиком, то вероятность развития заболевания для него составляет 50 процентов (при условии, что родители находятся в группе риска по XR заболеванию). В таком случае на плечи родителей ложится решение, прерывать беременность или сохранять ее.

Сложность различения доминантных и рецессивных форм.

Сцепленное с X-хромосомой доминантное и рецессивное наследование относится только к тому, как патологическое изменение проявляется у женщин. Однако из-за случайного характера инактивации одной из хромосом в клетках женского организма граница между этими двумя вариантами размывается. По этой причине гетерозиготные организмы могут обладать признаками нарушения. Соответственно, зачастую эта группа заболеваний описывается просто как сцепленные с X-хромосомой, без указания доминантного или рецессивного характера наследования.Однако у некоторых сцепленных с женским полом заболеваний гетерозиготные организмы являются здоровыми (к примеру, при синдроме Гунтера). В таком случае разделение имеет смысл. Аналогичным образом уместно говорить о типе наследования для болезней, при которых женские гетерозиготные организмы демонстрируют одинаковые признаки патологии с гемизиготными мужчинами, как это происходит при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите.

Отличие от вертикального и горизонтального наследования

Доминантные аутосомные болезни часто характеризуются вертикальным наследованием. Иными словами, обычно в семье наблюдаются и больные родители, и больные дети. Другой известной формой наследования является горизонтальное распространение патологии в случае аутосомных рецессивных мутаций. При этом заболевание проявляется у сестер и братьев.К сожалению, оба этих варианта неприменимы для наглядного описания характера наследования при изучении сцепленных с X-хромосомой рецессивных мутаций. Часто бывает так, что прямые родственники больного не имеют симптомов патологии. Однако та же болезнь зачастую проявляется у дяди по материнской линии. Также патологические изменения могут отмечаться у двоюродных братьев, которые родились у сестер матери.

В таком случае будут верны следующие утверждения:

- у гетерозиготных женщин-носительниц мутации сын будет больным с вероятностью 50%;

- у больного мужчины дочери будут гетерозиготными, а сыновья унаследуют здоровые гены;

- здоровый мужчина лишен мутантного гена, поэтому все его дети будут здоровы;

- больная гомозиготная женщина всегда наследует заболевание от своего отца, а ее мать может быть только гетерозиготной.

Распространенным рецессивным вариантом X-сцепленного заболевания является дальтонизм. Он поражает примерно 8% мужчин с белой кожей. По этой причине достаточно часто встречаются женщины гомозиготы с выраженным заболеванием.

В таком случае верны следующие утверждения:

- больных мужчин примерно вдвое меньше, чем женщин;

- от больной женщины с равной вероятностью болезнь может быть передана или не передана детям, зависимости от пола нет;

- от больного мужчины заболевание наследуют только дочери;

- гетерозиготные по гену женщины демонстрируют меньшую степень выраженности патологии, признаки варьируются сильнее, чем у мужчин.

Ключевые признаки рецессивного X-сцепленного наследования

- заболевание в большинстве случаев проявляется у мужчин

- симптомы заболевания передаются через поколение, при этом дочери являются носителями, а половина внуков будет иметь выраженные признаки патологии

- прямого наследования от отца сыну не происходит

- в некоторых случаях возможно выделение субклинических симптомов заболевания у носителей.

Известным примером X-сцепленного заболевания является дальтонизм. При этом генетическая информация, ответственная за проявление различных форм болезни, находится на X-хромосоме, и ген является рецессивным. Наличие доминантного нормального варианта приводит к развитию полноцветного зрения. У женщин-носительниц мутантного гена нарушения зрения обычно не наблюдаются. Мужчины, получившие от матери наследственный материал с нарушением, сталкиваются с невозможностью различать все цвета, отдельные оттенки (наиболее часто – красные) либо воспринимают цвета с искажением. Примечательно, что без специального указания люди с болезнью могут долго не понимать, что у них имеются отличия в восприятии цветов. При соответствующем обучении в большинстве случаев нормально адаптируются в обществе, могут корректно распознавать сигналы светофора даже при невозможности отличить красный цвет. Заболевание не сопровождается нарушением интеллектуальных функций. Примечательно, что частота заболевания несколько ниже у жителей африканского континента. Вероятно, в ходе эволюции у этой популяции повысилась устойчивость к мутации, которая потенциально может стать причиной гибели из-за невозможности вовремя распознать змею или иную опасность.

Каким образом происходит наследование Х-сцепленного заболевания в случае первого проявления симптоматики в семье?

Если раньше в семье не наблюдалось признаков заболевания, то оно обусловлено новой мутацией. Как правило, это происходит из-за нарушений в ходе развития половых клеток родителей либо во время ранних фаз деления. В таком случае и мать, и отец не являются носителями заболевания. Шансы повторного возникновения этой же мутации в семье довольно малы. Наследование у больного ребенка будет происходить по тем же правилам, что в случае унаследованного заболевания.

Возможно ли определение Х-сцепленных заболеваний до момента рождения ребенка?

Да, такая возможность имеется. Развитие методов молекулярно-генетической диагностики привело к появлению инвазивных способов тестирования. При этом для анализа берется небольшое количество клеток хориона (биопсия ворсинок хориона, БВХ) или малый объем околоплодных вод (амниоцентез). В обоих вариантах проверка сопряжена с проникновением инструмента сквозь плодные оболочки, что незначительно увеличивает вероятность преждевременного прерывания беременности. Альтернативный вариант позволяет обойтись без проникновения. Этот метод основывается на взятии пробы крови матери с дальнейшим выделением из нее генетического материала плода. В таком случае плод никоим образом не подвергается риску. Пренатальная диагностика позволяет задолго до момента родов выяснить, все ли в порядке со здоровьем ребенка или же он унаследовал какие-либо патологические отклонения в генетическом материале.Кроме того, анализ можно провести для родителей. Установление того, является ли мать носительницей заболевания в определенном гене, позволяет с большей уверенностью планировать семью.

Важно запомнить Х-сцепленные заболевания отличаются своеобразным наследованием. Матери-носительницы с 50-процентной вероятностью передают любому своему ребенку мутантную копию гена. Если при этом рождается дочь, она не заболеет, однако при рождении сына с аномалией следует ожидать появления патологических признаков. Если у отца имеется Х-сцепленное рецессивное заболевание, то он всегда передает измененный ген дочери и никогда не может передать его сыну. В случае доминантного наследования у дочери начнутся патологические изменения. В такой ситуации при желании зачать здорового ребенка следует так сочетать дни супружеской близости, чтобы они приходились на момент овуляции. Поскольку сперматозоиды с мужской половой хромосомой обладают большей двигательной активностью, возрастает вероятность рождения мальчика.

Псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна

Одним из самых распространенных Х-сцепленных заболеваний является тяжелая патология, известная под названием псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна. Оно встречается примерно в 1 случае на 3000-5000 новорожденных мальчиков. Впервые это заболевание было описано еще в 19 веке. Болезнь возникает в том случае, когда происходит мутация расположенного в коротком плече половой Х-хромосомы гена, кодирующего синтез дистрофина. Самым ярким симптомом заболевания является постепенное нарастание изменений в мышечной системе, приводящее к ее дистрофии. При этом больной постепенно обездвиживается. Несмотря на тяжелое протекание, диагностирование в малом возрасте (до 3 лет) на основании видимых признаков весьма затруднено. Фактически, в течение первого года можно говорить лишь о небольшом отставании в моторном развитии. Дети с заболеванием позже начинают самостоятельно сидеть и ходить. Однако это не является четким указанием на само заболевание.

Ангидротическая эктодермальная дисплазия

При ангидротической эктодермальной дисплазии основные патологические изменения развиваются из-за того, что по генетическим причинам поражается эктодерма (наружный зародышевый лист). В результате все его производные также оказываются подвержены нарушениям. Характерным признаком заболевания является врожденное недоразвитие или гипроплазия потовых желез. Поэтому организм не может нормально регулировать температуру при помощи потоотделения. Параллельно этому нарушению развивается гипертермия (повышенная температура тела), которая может стать причиной летального исхода. Также велик риск развития нарушений умственного развития.

Читайте также: