Реферат хроническая гранулематозная болезнь
Обновлено: 05.07.2024
Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется неспособностью БКТ продуцировать активные формы кислорода и фагоцитировать микроорганизмы. Проявления включают рецидивирующие инфекции; множественные гранулематозные изменения в легких, печени, лимфоузлах, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах; абсцессы; лимфадениты; гипергаммаглобулинемию; увеличение скорости оседания эритроцитов; анемию. Постановка диагноза базируется на анализе лейкоцитарного продуцирования радикалов кислорода с помощью оценки оксидативного взрыва методом проточной цитометрии. Лечение проводиться с помощью антибиотиков, противогрибковых препаратов и интерферона-гамма; может потребоваться трансфузия гранулоцитов.
При ХГБ лейкоциты не продуцируют супероксид и пероксид водорода и другие компоненты активного кислорода из-за дефицита никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В связи с этим отмечается нарушение фагоцитоза микроорганизмов фагоцитирующими клетками, в связи с чем, бактерии и грибы полностью не уничтожаются, как при нормальном фагоцитозе.
Симптомы и признаки ХГБ
Хроническая гранулематозная болезнь обычно проявляется рецидивирующими абсцессами в течение раннего детства, но у некоторых пациентов может проявляться позже, в раннем подростковом возрасте. Typical pathogens are catalase-producing organisms (eg, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, fungi). Грибы Aspergillus могут являться причиной смерти.
Множественные гранулематозные поражения отмечаются в легких, печени, лимфоузлах, желудочно-кишечном и мочеполовом трактах (вызывая обструкцию). Часто встречаются гнойные лимфадениты, гепатоспленомегалия, пневмония, имеются гематологические признаки хронических инфекций. Имеют место также абсцессы кожи, лимфоузлов, легких, печени, перианальные абсцессы; стоматиты, остеомиелиты.
Рост может замедляться.
Хроническое гранулематозное заболевание у Х-сцепленных носителей гена gp91 phox может протекать бессимптомно или проявляться различными, обычно менее тяжелыми, симптомами, включая боль в суставах с волчаночноподобным синдромом, афтозными язвами, хориоретинальными поражениями и светочувствительностью (1 Справочные материалы по симптоматике Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется неспособностью БКТ продуцировать активные формы кислорода и фагоцитировать микроорганизмы. Проявления включают рецидивирующие инфекции; множественные. Прочитайте дополнительные сведения ).
Справочные материалы по симптоматике
1. Battersby AC, Braggins H, Pearce MS, et al: Inflammatory and autoimmune manifestations in X-linked carriers of chronic granulomatous disease in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol 140:628–630, 2017.
Диагностика хронической гранулематозной болезни
Метод проточной цитометрии респираторных смывов
Постановка диагноза хронической гранулематозной болезни осуществляется путем определения продукции радикалов кислорода с помощью проведения оксидантной реакции (респираторного смыва) методом проточной цитометрии с использованием дигидрородамина 123 (ДГР) или нитросинего тетразолия (НСТ). Этот тест также помогает определить женщин-носительниц Х-сцепленных и рецессивных форм заболевания. При этих формах анализ с использованием DHR показывает 2 популяции фагоцитов, нормальные и пораженные.
Генетическое тестирование проводят для подтверждения дефекта генов и не является обязательным при постановке диагноза. В скором времени после постановки диагноза обычно проводят скрининг родственных доноров, как правило, с использованием ДГР.
Могут возникать гипергаммаглобулинемия и анемия; повышаться скорость оседания эритроцитов (СОЭ).
Лечение ХГБ
Профилактическая терапия антибиотиками и противогрибковыми препаратами
Обычно используют интерферон-гамма
При тяжелых инфекциях применяют трансфузию гранулоцитов
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Терапия хронической гранулематозной болезни представляет собой неперывный профилактический прием антибиотиков, в частности, триметоприма/сульфаметоксазола 160/800 мг перорально 2 раза в день. Пероральные противогрибковые средства назначены в качестве первичной профилактики или добавлены, если грибковые инфекции встречаются даже единожды; наиболее полезными являются:
Итраконазол перорально каждые 12 часов (100 мг для пациентов 50 кг)
Вориконазол перорально каждые 12 часов (100 мг для пациентов весом
Позаконазол 400 мг перорально 2 раза в день
Интерферон гамма может уменьшить тяжесть и частоту инфекций и обычно включен в схемы лечения. Препарат обычно назначают в дозе 50 мкг/м 2 подкожно 3 раза/неделю.
Трансфузия гранулоцитов будет спасительной при тяжелых инфекционных процессах.
Генная терапия еще изучается.
Основные положения
Следует подозревать хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) в случаях, если у пациентов в детском возрасте наблюдались периодические абсцессы (иногда не позже подросткового возрасте), особенно если патоген являлся каталаза-продуцирующим микроорганизмом (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, представители родов Serratia, Klebsiella или Pseudomonas, грибки).
Для диагностики ХГБ и идентификации носителей проводят оксидантную реакцию методом проточной цитометрии.
Для большинства пациентов применяют терапию профилактическими антибиотиками, противогрибковыми препаратами и гамма-интерфероном.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — достаточно неплохо изученное на сегодняшний день наследственное заболевание, связанное с недостаточностью фагоцитарной системы, следствием которой является иммунодефицит. Впервые ХГБ была описана в 1959 году у детей, для которых болезнь оказалась смертельной [1]. Болезнь не поддавалась лечению; на аутопсии выявляли генерализованное гранулематозное воспаление, отличающееся по своей специфике от известных на тот момент инфекционных и неинфекционных заболеваний.
Сегодня нам известно намного больше. Заболевание в большинстве случаев более не является смертельным, выявляется в основном у детей (врожденный иммунодефицит проявляется достаточно быстро), неплохо купируется. Однако до сих пор ХГБ относится к заболеваниям неизлечимым.
Этиология и патогенез
Обратимся к рисунку 1. Белки gp91 и p22 объединяют в цитохром b558 — мембраносвязанную часть фермента НАДФ-оксидазы, остальные протеины называют цитозольными. При активации фагоцита различными медиаторами цитозольные p47 и p67 фосфорилируются и связываются вместе. Комплекс приобретает сродство к белкам p47 и rac2 — таким образом, присоединяясь к ним, данные протеины вызывают конформационные изменения в мембранном цитохроме b558, — и комплекс приобретает оксидазную активность [2, 5]. НАДФ-оксидаза переносит электрон от своего кофермента НАДФ на кислород с формированием активных форм кислорода (АФК) — O 2- и H2O2. Вот здесь и начинается самое интересное.
Классически считается, что фагоцит убивает микробы, образуя фаголизосому с бактерией или грибом, воздействуя на них большими дозами высокотоксичных АФК; однако в последнее время приобретает актуальность иная точка зрения. В 2002 году в Nature была опубликована статья, авторы которой пересмотрели всю парадигму деактивации поглощенных микробов.
Ученые обнаружили, что если в фагоцитах мышей определяется нормальный уровень активных форм кислорода, но имеется недостаточность лизосомальных ферментов — животные будут беззащитны против стафилококковых и кандидозных инфекций. То есть, несмотря на наличие нормального респираторного взрыва, иммунодефицит все равно присутствует. Стало быть, эффекторами в инактивации микроба являются не сами АФК [6].
Рисунок 1. Механизм формирования NADPH-оксидазы [5].
Предположительно, супероксид-анион (O2-) вызывает приток ионов калия. K + , в свою очередь, приводит pH к оптимальным для функционирования протеолитических ферментов показателей. В роли калиевых каналов, возможно, может выступать как обычный протонный канал, так и сам комплекс НАДФ-оксидазы (который в данном случае будет представлен в качестве белка-переносчика) [6, 8].
Наследование и генетика
Хроническая гранулематозная болезнь имеет наследственную природу. Приблизительно данной патологией страдает 1 на 250 000 [9], что делает заболевание достаточно редким и потому трудным в диагностическом отношении. Заболевание вызывает мутация любого из четырех генов, кодирующих субъединицы ключевого фермента фагоцитоза НАДФ-оксидазы. Более двух третей случаев связаны с X-сцепленным наследованием (дефект гена CYBB, кодирующего белок p-91); остальные случаи связаны с аутосомно-рецессивным наследованием генов CYBA, NCF-1 и NCF-2, кодирующих белки p22, p47 и p67 соответственно. Исходя из этого болезнь обозначают как ХГБ X91, A22, A47 и A67 (в зависимости от типа наследования и локуса гена) [10].
Примечательно, что в литературе нет (или крайне мало) доказанных случаев наследственного дефекта других субъединиц. Однако в последнее время обнаруживаются все новые мутации генов, следствием которых становится ХГБ: например, в 2009 году выделили еще один подвид ХГБ, связанный с аутосомно-рецессивной мутацией гена p-40 [11], имеются также сведения о единственном пациенте с недостаточностью белка Rac2 — [10]. Вполне вероятно, что могут существовать и другие генетические патологии, вызывающие данное заболевание.
Диагностика
Диагностика ХГБ основана на выявлении клинических признаков, кроме того, важно выявить наличие или отсутствие респираторного взрыва. Последнее можно осуществить несколькими гистологическими и иммунологическими методами, например, окрашивание нитросиним тетразолием (НТЗ) позволяет определить, вырабатывают ли клетки АФК — НТЗ будет утилизироваться активными формами кислорода, в результате чего из бледно-желтого тетразолия образуется голубой формазан [12].
Среди наиболее ярких клинических симптомов можно выделить: пиодермию, пневмонию, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта, лимфаденит, абсцесс печени и остеомиелит [13] на фоне рецидивирующих бактериальных и грибных инфекций.
В крови выявляется гипергаммаглобулинемия и анемия. В местах дренажей — хроническое воспаление с образованием гранулем. Также гранулемы могут формироваться в различных тканях и органах: например, в желудке гранулематозное воспаление способно привести к обструкции желудочного канала, в урогенитальном тракте — к циститу. Также следует упомянуть, что почти 20 % больных ХГБ страдает от гранулематозного колита, который легко перепутать с болезнью Крона [14].
Основную же опасность для жизни пациента представляют различные инфекции. Примечательно, что поражают организм достаточно небольшой спектр бактерий и грибов: Staphylococcus, Burkholderia, Serratia, Nocardia, и некоторые грибы рода Aspergillus, реже — Salmonella и Mycobacterium tuberculosis [15, 16]. Несколько реже встречается инфицирование Chromobacterium violaceum (бацилла семейства Neisseriaceae, вызывающая тяжелые инфекционные осложнения в виде кожных фурункулов, абсцессов внутренних органов и септического поражения) [17]. Все они требуют специфического лечения. Кроме того, поражение органов также может быть стереотипным (см. Рис.2).
Рисунок 2. Сравнительная характеристика частоты органных поражений при некоторых инфекциях у пациентов с ХГБ [15].
Также следует упомянуть о недавно открытой бактерии, выявленной у пациентов с ХГБ, которую исследователи предложили назвать Granulobacter bethesdensis. Это грамотрицательная палочка, которая на данный момент не может быть отнесена ни к одной из существующих таксономических групп; бактерия поражает лимфоузлы, кроме того, резистентна к антибиотикам in vitro и, скорее всего, — in vivo [18, 19]. Предполагается, что это — лишь первая из подобных бактерий, возникшая в эру антибиотиков. На данный момент Granulobacter bethesdensis не слишком распространена, однако имеет к этому весьма опасную тенденцию.
Лечение
В настоящее время активно разрабатываются методики, которые смогут не просто позволить больным с ХГБ жить полноценно, но и в перспективе совершенно избавить их от бремени заболевания. Поскольку болезнь наследственная, крайне трудно придумать что-то существенное, однако такие попытки предпринимаются, и некоторые из них обнадеживают.
Одна из них — лечение хронической гранулематозной болезни с помощью генной инженерии [20]. В 2006 году в Nature Medicine была опубликована статья, авторы которой сообщили об успешной коррекции генома двух пациентов с X-сцепленной формой ХГБ. После лечения у пациентов определяли активность нейтрофилов с помощью позитронно-эмиссионной томографии, а также других инструментальных методов. Исследование показало, что в обоих случаях фагоциты после проведенного лечения смогли оказать сопротивление инфекции. На данный момент это — одна из самых многообещающих методик.
Еще одним способом терапии является пересадка гемопоэтических клеток [21]. Двадцати семи пациентам после миелоаблативного режима кондиционирования (подготовка пациента к трансплантации с помощью лучевой или цитостатической терапии — прим. автора) пересадили гемопоэтические стволовые клетки от наиболее подходящих доноров (по белкам HLA — главного комплекса гистосовместимости). Двадцать три пациента вполне успешно перенесли операцию, а дальнейшее наблюдение позволило говорить об излечении этих пациентов от хронической гранулематозной болезни. Однако еще 4 пациента умерли от последующих инфекций (15 %).
В остальном же современная медицина может предложить крайне немного. Это — патогенетическая и симптоматическая терапия с использованием антибиотиков, дренажей и прочего. Излишне говорить, что подобное лечение не способно избавлять пациентов от ХГБ.
Профилактика инфекций.
Крайне важно предотвращение развития инфекционного процесса. Пациенты с ХГБ испытывают невероятные трудности в повседневной жизни, например, некачественная чистка зубов спокойно может окончиться гингивитом, а царапина — тяжелой бактериемией. Потому больным необходимо тщательным образом следить за гигиеной, выполнять профессиональную чистку зубов, обрабатывать все царапины антисептиком. И, разумеется, такие пациенты должны быть привиты по всем правилам [14]. В противном же случае даже достаточно простая инфекция может окончиться летально.
При хронической гранулематозной болезни нейтрофилы и моноциты сохраняют способность поглощать каталазаположительные микроорганизмы, но из-за отсутствия метаболитов кислорода не уничтожают их. Это заболевание встречается редко (4-5:1 000 000) и наследуется рецессивно. Причиной служат мутации генов, кодирующих компоненты НАДФ-оксидазы (одного на Х-хромосоме и трех аутосомных генов).
Флавоцитохром представляет собой гетеродимер, состоящий из двух пептидов — p22phox и богатого углеводными остатками gp91phox. Согласно современной модели, три трансмембранных домена N-концевой части флавопротеида содержат остатки гистидина, определяющие связывание гема. Пептид р22phoxстабилизирует gp91phox. Роль p40phox в активации оксидазы остается неясной. Пептид gp91phox необходим для транспорта электронов с участием НАДФ-, флавин- и гемсвязывающего доменов. Пептид р22phox не только стабилизирует gp91phox, но и содержит сайты связывания цитоплазматических субъединиц фермента. Цитоплазматические р47phox, р67phox и Rac-2, по-видимому, играют регуляторную роль, активируя цитохром b558.
Примерно 2/3 больных с хронической гранулематозной болезнью — это мужчины, наследующие мутации расположенного на Х-хромосоме гена, который кодирует gp91phox, а 1/3 больных аутосомно-рецессивно наследуют мутацию гена, кодирующего р47phox (хромосома 7). Около 5% больных аутосомно-рецессивно наследуют дефекты генов р67phox (хромосома 1) и р22phox (хромосома 16).
Нормальная фагоцитарная функция нейтрофилов требует активации НАДФ-оксидазы. Электроны переносятся с НАДФ-Н на флавин, затем на гемовую простетическую группу цитохрома b558 и, наконец, на молекулярный кислород, приводя к образованию О2-. При неэффективном функционировании этой системы О2- не образуется.
Нарушения окислительного обмена в нейтрофилах при хронической гранулематозной болезни создают условия для выживания микробов. Среда в вакуолях фагоцитов остается кислой, и бактерии не перевариваются. Окраска макрофагов больных гематоксилин-эозином выявляет золотистый пигмент, отражающий накопление в клетках поглощенного материала, что и лежит в основе диффузного гранулематоза, давшего название этой патологии.
Клинические проявления хронической гранулематозной болезни
Подозревать хроническую гранулематозную болезнь следует у любого больного с повторными или необычными лимфаденитами, печеночными абсцессами, множественным остеомиелитом, частыми инфекциями в семейном анамнезе или инфекциями, вызываемыми каталазаположительными микробами (например, S. aureus).
Клинические признаки и симптомы хронической гранулематозной болезни могут возникать как в грудном, так и в раннем зрелом возрасте. Частота возникновения и тяжесть инфекционных заболеваний крайне непостоянны. Возбудителем обычно является S. aureus, хотя возможно инфицирование любыми другими каталазаположительнымим микроорганизмами. К частым возбудителям инфекций относятся Serratia marcescens, Burkhoderia cepacia, Aspergillus, Candida albicans и Salmonella. Обычно возникают пневмонии, лимфадениты и поражения кожи.
Осложнения хронических инфекций включают анемию, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, хронический гнойный дерматит, рестриктивные нарушения, гингивит, гидронефроз и стеноз привратника. На возможность хронической гранулематозной болезни указывают также парапроктиты и повторные кожные инфекции, в том числе фолликулиты, гранулемы и дискоидная красная волчанка. Гранулемы и воспалительные процессы, если они вызывают стеноз привратника, сужение мочеиспускательного канала или свищи прямой кишки, напоминающие болезнь Крона, требуют безотлагательного подтверждения диагноза.
Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва
Иммунное гранулематозное воспаление как приспособительная реакция организма
Журнал: Архив патологии. 2014;76(4): 39-44
Пауков В.С., Коган Е.А. Иммунное гранулематозное воспаление как приспособительная реакция организма. Архив патологии. 2014;76(4):39-44.
Paukov VS, Kogan EA. Immune granulomatous inflammation as the body's adaptive response. Arkhiv Patologii. 2014;76(4):39-44. (In Russ.).
Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
На основании собственных исследований и анализа литературы авторы выдвигают гипотезу о приспособительном характере хронического иммунного гранулематозного воспаления, возникающего при инфекционных заболеваниях, характеризующихся развитием нестерильного иммунитета. Предлагаемая гипотеза позволяет утверждать, что не всякое хроническое воспаление является выражением несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором. На примере туберкулеза и лепры показана несостоятельность ряда существующих представлений о пато- и морфогенезе эпителиоидно-клеточной и лепрозной гранулем. Авторы считают, что при туберкулезе резидентные макрофаги сохраняют функцию уничтожения микобактерий, благодаря чему иммунная система получает информацию об антигенных детерминантах возбудителей. Израсходовав все гидролазы на уничтожение микобактерий, макрофаги не образуют новые лизосомы из-за способности возбудителей препятствовать их образованию. В результате макрофаг, лишенный лизосом, трансформируется в эпителиоидную клетку, которая, сохраняя функцию фагоцитоза, теряет способность убивать возбудителей. Именно в ней протекает эндоцитобиоз. Периодически эти микроорганизмы разрушают эпителиоидную клетку и выпадают в зону творожистого некроза гранулемы. Часть из них вновь фагоцитирует эпителиоидные клетки для поддержания нестерильного иммунитета, а остальные уничтожаются воспалительными макрофагами. Принципиально аналогично протекает пато- и морфогенез лепрозной гранулемы, особенно ее туберкулоидного типа. Таким образом поддерживается нестерильный иммунитет, характерный для туберкулеза, лепры и, возможно, для других микобактериозов.
Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва
Настоящая работа является анализом как собственных многолетних разнообразных исследований воспаления, так и известных фактов и представлений о нем на основе закономерностей общей патологии в соответствии с взглядами И.В. Давыдовского [1, 2] о причинности в медицине и А.И. Струкова [5] о единстве структуры и функции.
Воспаление определяют как реакцию организма, направленную на уничтожение повреждающего фактора, его элиминацию и репарацию возникших повреждений. Сейчас уже не возникают дискуссии по поводу приспособительного характера острого воспаления. Вместе с тем хроническое воспаление рассматривается как выражение несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором, в том числе и с инфекционным возбудителем, и поэтому оно не может иметь адаптивного значения [2, 3, 7, 17].
Причины такой несостоятельности защитных систем могут быть разными - от биологических особенностей возбудителя до иммунодефицита, развившегося у больного [3, 8, 14, 15]. Поэтому хроническое воспаление не способно выполнить функцию, делающую воспаление как общебиологическую реакцию приспособительным процессом, так как не может уничтожить патогенный фактор или не способно воспрепятствовать перманентному возникновению рецидивов воспалительной реакции и обеспечить полноценную регенерацию поврежденных тканей. По мере увеличения длительности хронического воспаления нередко развивается вторичный иммунный дефицит, что еще больше снижает способность организма уничтожать патогенный фактор, а, следовательно, и завершить воспалительный процесс [4]. При этом возникает каскад других патологических реакций в разных органах, развивается порочный круг и хроническое воспаление становится типично патологическим процессом [3].
Это в первую очередь относится к хроническому гранулематозному воспалению, которое характерно для инфекций, сопровождающихся нестерильным иммунитетом, таким как туберкулез, лепра и некоторые другие. Пока что никто убедительно не объяснил, зачем организму нужен нестерильный иммунитет, но именно такой иммунитет характерен для хронических иммунных гранулем, в первую очередь для туберкулеза, лепры, особенно для ее туберкулоидного типа, возможно, и для некоторых других микобактериозов. Однако, несмотря на множество исследований этих болезней, особенно туберкулеза и лепры, в их патогенезе остается много неясного. Поэтому специалисты в своей практике пользуются сложившимися представлениями, часто не имеющими убедительных обоснований или объяснений.
Так, принято считать, что в формировании туберкулезной эпителиоидно-клеточной гранулемы и гранулемы при туберкулоидном типе лепры ведущую роль играет тот факт, что резидентные макрофаги теряют способность уничтожать микобактерии и поэтому в них происходит лишь эндоцитобиоз [7, 16]. Полагают, что это связано с особенностями бактерий, которые могут блокировать функцию лизосом [10]. Однако при анализе этого постулата возникает ряд вопросов.
Если макрофаги не способны уничтожать микобактерии туберкулеза, то каким образом и откуда иммунная система получает информацию об их антигенных детерминантах? Без такой информации невозможно формирование клеточного иммунитета по типу гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем если макрофаги не уничтожают микобактерии, то возбудители должны размножаться внутри этих фагоцитов и в таком случае при туберкулезе и лепре количество микобактерий должно прогрессивно и быстро увеличиваться, что не может не сопровождаться нарастающей тяжелой интоксикацией с яркими клиническими и морфологическими проявлениями. Однако интоксикация развивается на более поздних этапах болезни и связана в основном с нарастающим казеозным некрозом и генерализацией процесса. Кроме того, при такой ситуации количество макрофагов должно быстро увеличиваться, так как их фагоцитарная функция сохраняется, а масса микобактерий также быстро нарастает. В этом случае гранулема достигала бы очень больших размеров и имела черты макрофагальной гранулемы, либо макрофаги не смогли бы локализоваться лишь в области гранулемы и распространялись с кровотоком, обусловливая генерализацию процесса. Если в макрофагах происходит эндоцитобиоз, то в чем смысл их трансформации в эпителиоидные клетки, которые практически не содержат лизосом, не образуют фагоцитарную вакуоль и, следовательно, не могут уничтожать микобактерии туберкулеза?
С этих позиций многое становится понятным в пато- и морфогенезе туберкулеза и лепры, если учесть, что эти болезни также характеризуются нестерильным иммунитетом, т.е. для поддержания иммунитета как основного фактора защиты организма необходимо сохранение микобактерий. Наилучшим механизмом такой защиты является образование иммунной гранулемы. Однако для этого иммунная система вначале должна получить информацию об антигенных детерминантах возбудителей, для чего необходимы резидентные макрофаги с их обычной фагоцитарной функцией и большим количеством лизосом в цитоплазме. Без уничтожения возбудителя антиген не может быть выявлен.
При первичном инфицировании гранулемы нет, но есть первичный аффект, представляющий собой очаг некроза, вызванного микобактериями, и перифокального серозного воспаления. При этом закономерно в зоне воспаления появляются резидентные, а затем воспалительные макрофаги. Они содержат большое количество лизосом, фагоцитируют микобактерии, образуют фагоцитарную вакуоль и уничтожают их с помощью гидролаз лизосом, выявляя при этом антигенные детерминанты возбудителя, передают информацию о них в иммунную систему, которая начинает нарабатывать CD4 + T-лимфоциты подтипа T h1 (рис. 1, а б). Рисунок 1. Макрофаг из области первичного туберкулезного аффекта. а — цитоплазма макрофага содержит множество микобактерий туберкулеза и лизосом (стрелки). ×18 000. Рисунок 1. Макрофаг из области первичного туберкулезного аффекта. б — фагоцитарная вакуоль, в которой расположена микобактерия туберкулеза (стрелка). ×42 000. Эти лимфоциты в свою очередь стимулируют макрофаги, а также дендритные клетки к продукции провоспалительных цитокинов, усиливают экспрессию костимуляторных молекул, активные метаболиты кислорода, производные азота и др. [9, 12]. Однако для передачи информации в иммунную систему и ее первичного ответа требуется около 3 нед, но в начале инфицирования должна формироваться нормергическая ответная реакция, которая не может остановить размножение возбудителей. Возможно, это связано с недостаточным количеством резидентных макрофагов в зоне первичного аффекта. В таком случае макрофаги будут фагоцитировать микобактерий больше, чем могут уничтожить с помощью гидролаз своих лизосом.
Мы проверили в эксперименте такую возможность, создав условия для фагоцитоза макрофагами туши, после чего вводили в ту же ткань взвесь стафилококков [4, 6]. Было установлено, что макрофаги фагоцитируют тушь и образуют фагоцитарные вакуоли. Если при этом остается часть лизосом, то затем при инфицировании ткани стафилококками макрофаги их фагоцитируют и уничтожают. Однако если количество фагоцитированных капель туши столь велико, что все лизосомы расходуются на образование фаголизосом, то поглощенные затем микроорганизмы не уничтожаются лизосомами и вокруг них не образуются фагоцитарные вакуоли. По существу в макрофагах происходит эндоцитобиоз. Таким образом, эндоцитобиоз может развиваться в макрофагах при фагоцитозе ими количества возбудителей, превышающего потенциальные возможности этих клеток.
Не исключено, что при первичном инфицировании туберкулезом и лепрой происходит то же самое и переполненные микобактериями, но не имеющие возможности их уничтожить макрофаги, с одной стороны, служат источником сенсибилизации организма, а с другой - могут способствовать прогрессированию первичного аффекта или лепроматоидного очага и образованию отсевов в различных органах.
В эпителиоидной клетке микобактерии находятся в дормантном состоянии, т.е. в состоянии своеобразного анабиоза, на что указывают и липидные скопления, состоящие из жирных кислот с длинными цепями, замедляющие их рост [16]. При этом они теряют часть генов и, следовательно, в них меняется генетический код и изменяются какие-то свойства, но они живы, в них протекает метаболизм [19, 20]. Не исключено, что метаболиты они получают за счет распада цитоплазмы эпителиоидной клетки и в конце концов разрушают ее, выпадая в окружающую ткань и вызывая в ней творожистый некроз. С таким механизмом образования казеоза согласны не все микробиологи. Разумеется, нельзя исключить развитие некроза и в результате действия Т-лимфоцитов, провоспалительных интерлейкинов и др., однако примечательно, что такой некроз возникает именно в туберкулезной гранулеме. Вокруг очага казеозного некроза, как известно, располагаются эпителиоидные клетки и макрофаги, которые вновь фагоцитируют микобактерии. При этом коль скоро антигенные детерминанты уже известны иммунной системе, новые возбудители ей не нужны, и они уничтожаются макрофагами, имеющимися в эпителиоидно-клеточной или лепроидной гранулеме. Необходимое количество микобактерий, дав новый стимул иммунной системе, вновь оказывается в эпителиоидных клетках. Тем самым поддерживается нестерильный иммунитет. Если часть живых микобактерий ускользнет из очага казеозного некроза, на их пути окажутся Т h1 -лимфоциты, воспалительные макрофаги и гигантские клетки Пирогова-Лангханса, которые фагоцитируют их и, возможно, дублируют функции эпителиоидных клеток. Вместе с тем активированные Т h1 -лимфоциты в качестве клеток памяти могут сохраняться годами.
Принципиально аналогичная ситуация наблюдается и при лепре, особенно при ее туберкулоидном типе, который также характеризуется образованием иммунной гранулемы, содержащей специфические пенистые макрофаги - клетки Вирхова, лимфоциты и эпителиоидные клетки. Различают два основных типа лепрозных гранулем - лепроматозный и туберкулоидный, между которыми несколько промежуточных типов. Можно провести аналогию между первичным аффектом при туберкулезе и лепроматозным типом лепры, с которого обычно начинается заболевание, когда много лепрозных клеток, т.е. макрофагов, при этом в них также скапливаются микобактерии, что расценивается как эндоцитобиоз, и иммунный ответ выражен отчетливо меньше, чем при туберкулоидном типе лепры. Туберкулоидный тип морфологически весьма схож с эпителиоидно-клеточной туберкулезной гранулемой. Эпителиоидные клетки не содержат лизосом, в них много микобактерий, находящихся в дормантном состоянии, но нет фагоцитарных вакуолей (рис. 3). Рисунок 3. Лепрозная гранулема, туберкулоидный тип. Эпителиоидная клетка содержит микобактерии лепры, но в ее цитоплазме нет лизосом. Сами микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами (рис. 4), Рисунок 4. Лепрозная гранулема, туберкулоидный тип. В эпителиоидной клетке микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами. которые микобактерии, находясь в дормантном состоянии, используют для своей жизнедеятельности [18]. Подобные же липидные капли в эпителиоидных клетках и в клетках Пирогова-Лангханса обнаруживаются и при туберкулезе.
Разумеется, лепра - это не туберкулез и нельзя искать в этих иммунных гранулемах полной аналогии, хотя обе болезни имеют много переходных форм, лишь часть имеет четкую форму гранулемы. Однако сами иммунные гранулемы имеют принципиальное сходство - и структурное, и функциональное.
Заключение
Таким образом, предложенная гипотеза ставит под сомнение ортодоксальный постулат о том, что хроническое воспаление всегда есть проявление неспособности организма обеспечить свою защиту от повреждающего фактора и поэтому является сугубо патологическим процессом. Она позволяет некоторые виды хронического воспаления, по крайней мере хроническое иммунное гранулематозное, рассматривать как приспособительный процесс, не только обеспечивающий защиту организма от генерализации инфекции, во всяком случае до тех пор, пока сохраняется достаточно высокая функция его иммунной системы, но и предохраняющий его от повторного заражения определенными микобактериями.
О том, что в организме здоровых людей, но перенесших инфицирование или заболевание туберкулезом, сохраняются микобактерии в очагах Гона, Симона и др., свидетельствует наличие у них специфических аллергических реакций, выявляемых известными пробами, а также то, что при ослаблении иммунитета у инфицированных больных в результате разнообразных дополнительных воздействий на иммунную систему развивается обострение туберкулеза и при этом гранулемы теряют черты эпителиоидно-клеточных. Мы понимаем, что эта гипотеза достаточно дискуссионна, может вызвать ряд возражений и нуждается в каких-то уточнениях, но полагаем, что она может заставить отказаться от сложившихся шаблонов и быть стимулом для попытки иного осмысления не вполне понятных механизмов патогенеза многих заболеваний и их осложнений.
На этом примере хотелось бы подчеркнуть, что если мы порой не можем что-то понять и объяснить какой-то феномен, повторяющийся у всех больных на протяжении многих сотен лет, не надо искать дефект в защите организма в виде нарушения функций определенных клеток - макрофагов, лейкоцитов, лимфоцитов и др. Если исходить прежде всего из целесообразности всех реакций организма и общих закономерностей развития патологических процессов, то часто за кажущимся дефектом защиты организма скрывается своеобразное приспособление. Понимание этого представляется нам принципиально важным для раскрытия патогенеза многих заболеваний и патологических процессов.
Читайте также: