Особенности строения и функционирования желчных кислот реферат

Обновлено: 05.07.2024

Желчные кислоты тетрациклические монокарбоновые оксикислоты из класса стероидов. По химической природе являются производными холановой кислоты. Представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. Желчные кислоты образуются в печени и выделяются с желчью, как в свободном виде, так и как парные соединения (парные или конъюгированные желчные кислоты) с глицином и таурином. Глицин и таурин связаны с желчными кислотами пептидными связями. В желчи человека в основном содержатся холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая. Кроме того, в малых количествах присутствуют литохолевая, аллохолевая и уреодезоксихолевые кислоты. В гепатоцитах из холестерина синтезируются непосредственно хенодезоксихолевая и холевая кислоты первичные желчные кислоты?. После выделения желчи в кишечник при действии ферментов кишечной микрофлоры из первичных желчных кислот образуются литохолевая и дезоксихолевая кислоты вторичные желчные кислоты. Они всасываются из кишечника, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. Следует отметить, что микроорганизмы кишечника образуют около 20 разных вторичных желчных кислот, но всасываются в заметных количествах только дезоксихолевая и, в меньшей степени, литохолевая кислоты; остальные выводятся из организма.
В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и их соли являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов. Основные функции кислот заключаются в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике, что повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов. Желчные кислоты также участвуют в регуляции синтеза холестерина, сводя к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме, и регуляции образования и выделения желчи. Обнаружено их выраженное влияние на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Определено, что они действуют как поверхностно-активные вещества внутренней среды организма: не проходят через мембраны, но регулируют мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур.

При нарушении желчеобразования или выделения желчи (например, вследствие закупорки желчного протока желчным камнем) условия переваривания жиров и всасывания продуктов гидролиза ухудшаются, и значительная их часть выводится из организма. Жирорастворимые витамины при этом также не всасываются, что приводит к развитию гиповитаминоза.
Анализ крови показан пациентам с нарушенной выделительной функцией печени. Увеличение количества желчных кислот возможно даже при слабо выраженных отклонениях. Уровень растет при холестазе (в первую очередь, с длительным течением), который развивается на фоне первичного биллиарного цирроза. Еще одна причина повышения титра — недостаточное выделение желчи при лечении фармпрепаратами, анализы также позволяют подтвердить или исключить:

Желчные кислоты — монокарбоновые гидроксикислоты из класса стероидов, производные холановой кислоты С₂₃Н₃₉СООН. Синонимы: жёлчные кислоты, холевые кислоты, холиевые кислоты или холеновые кислоты.

Основными типами желчных кислот, циркулирующими в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты, которые первично продуцируются печенью, холевая и хенодезоксихолевая, а также вторичные, образующиеся из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры: дезоксихолевая, литохолевая, аллохолевая и урсодеоксихолевая. Из вторичных кислот в кишечно-печёночной циркуляции в заметном количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи. В желчи желчного пузыря человека желчные кислоты находятся в виде конъюгатов холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином и таурином: гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой, таурохолевой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислотой — соединениями, называемыми также парными кислотами. У разных млекопитающих наборы желчных кислот могут различаться.

Желчные кислоты в лекарственных препаратах

Желчные кислоты, хенодезоксихолевая и урсодеоксихолевая являются основой препаратов, применяющихся при лечении заболеваний желчного пузыря. В последнее время урсодеоксихолевая кислота признана эффективным средством при лечении желчных рефлюксов.

В апреле 2015 года FDA дало разрешение на применение препарата Kybella для нехирургического лечения двойных подбородков, действующим веществом которого является синтетическая дезоксихолевая кислота.

В конце мая 2016 года FDA разрешило использование препарата обетихолевой кислоты Окалива (Ocaliva) для лечения первичного билиарного холангита у взрослых.

Метаболизм желчных кислот

У здорового человека при наличии желчного пузыря синтезированные в гепатоцитах первичные желчные кислоты экскретируются в желчь конъюгированными с глицином или таурином и по желчевыводящим путям поступают в желчный пузырь, где и накапливаются. В стенках желчного пузыря происходит всасывание незначительного количества желчных кислот (примерно 1,3 %). В норме основной пул желчных кислот находится в желчном пузыре и только после стимуляции пищей рефлекторно происходит сокращение желчного пузыря и желчные кислоты поступают в двенадцатиперстную кишку. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая и литохолевая) образуются из первичных (холевой и хенодезоксихолевой соответственно) под воздействием анаэробных бактерий толстой кишки (см. рисунок ниже, Лялюкова Е.А., Ливзан М.А.):

Метаболизм желчных кислот

После реабсорбции вторичных желчных кислот происходит их конъюгация с глицином или таурином, от чего они также становятся компонентами желчи. Урсодезоксихолевая кислота — третичная желчная кислота также образуется под действием ферментов микроорганизмов. Из кишечника желчные кислоты с током портальной крови вновь попадают в печень, которая абсорбирует из портальной крови практически все желчные кислоты (примерно 99%); совсем небольшое количество (около 1 %) попадает в периферическую кровь (см. рисунок ниже, Лялюкова Е.А., Ливзан М.А.):

Метаболизм желчных кислот с участием микрофлоры кишечника

Желчные кислоты и заболевания пищевода

Кроме соляной кислоты и пепсина, секретируемых в желудке, на слизистую оболочку пищевода при попадании в него могут оказывать повреждающее действие компоненты дуоденального содержимого: желчные кислоты, лизолецитин и трипсин. Из них наиболее хорошо изучена роль желчных кислот, которым, по-видимому, принадлежит основная роль в патогенезе повреждения пищевода при дуоденогастральноэзофагеальных рефлюксах. Установлено, что конъюгированные желчные кислоты (в первую очередь тауриновые конъюгаты) и лизолецитин обладают более выраженным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН, что определяет их синергизм с соляной кислотой в патогенезе эзофагита. Неконъюгированные желчные кислоты и трипсин более токсичны при нейтральном и слабощелочном рН, т. е. их повреждающее действие в присутствии дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов усиливается на фоне медикаментозного подавления кислого рефлюкса. Токсичность неконъюгированных желчных кислот обусловлена преимущественно их ионизированными формами, которые легче проникают через слизистую оболочку пищевода. Приведенные данные могут объяснять факт отсутствия адекватного клинического ответа на монотерапию антисекреторными препаратами у 15-20 % больных. Более того, длительное поддержание пищеводного рН, близкого к нейтральным значениям, может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия (Буеверов А.О., Лапина Т.Л.).

При лечения эзофагита, вызванного рефлюксами, в которых присутствует желчь, рекомендуется кроме ингибиторов протонной помпы параллельно назначать препараты урсодеоксихолевой кислоты. Их применение обосновано тем, что под его воздействием желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудка и пищевода. Урсодеоксихолевая кислота обладает свойством изменять пул желчных кислот из токсичных на нетоксичные. При лечении урсодеоксихолевой кислотой в большинстве случаев исчезают или становятся менее интенсивными такие симптомы, как отрыжка горьким, неприятные ощущения в животе, рвота желчью. Исследования последних лет показали, что при желчном рефлюксе оптимальной следует считать дозу 500 мг в 1 сутки, разделив ее на 2 приема. Длительность курса лечения не менее 2 месяцев (Чернявский В.В.).

Желчные кислоты (ЖК) – это химические соединения, необходимые для нормального переваривания жиров в кишечнике. Они образуются клетками печени из холестерина и секретируются в 12перстную кишку в составе желчи. Там в форме мицелл они участвуют в эмульгировании и жиров и способствует работе панкреатических ферментов. В норме большая часть ЖК повторно всасывается в кровоток по мере прохождения по кишечнику. Повышение содержания ЖК в сыворотке крови происходит при нарушении оттока желчи или состояниях, сопровождающихся холестазом. Кроме того, увеличение концентрации ЖК наблюдается при патологиях печени – гепатиты различного генеза, циррозы, тромбозы портальной вены, холангиты, болезнь Коновалова-Вильсона, гемохроматоз, синдром Жильбера и другие. Кроме того, измерение количества ЖК в крови может быть использовано для мониторирования состояния печени и эффективности лечения при таких хронических состояниях как хронический гепатит С. Кроме того, повышение уровня ЖК крови является ранним маркером такого редкого состояния, наблюдающегося у беременных, как внутрипеченочный холестаз. Рекомендуется проводить исследование уровня ЖК в крови совместно с другими лабораторными показателями состояния печени и желчного обмена – АЛТ, АСТ, билирубин и его фракции, щелочная фосфатаза, ГГТП и другие.

Строение кислот

Жёлчные кислоты (они же холеновые, холиевые, холевые) относятся к органическим, образующиеся из холановой кислоты и являются конечными продуктами превращений холестерина. Все их можно разделить на две основные группы:

Первичные. Образование первичных происходит в гепатоцитах печени, после чего они попадают в желчный проток и желчный пузырь. К представителям этой категории относят холевую и хенодезоксихолевую кислоты.
Вторичные. Являются производными первичных, их образование происходит в толстом кишечнике. Ко вторичным относятся уродезоксихолевая, дезоксихолевая, аллохолевая и литохолевая кислоты.

На схеме представлены формулы строения жёлчных кислот, где можно увидеть, что холевая и хенодезоксихолевая кислоты, по сути, представляют собой молекулу холановой. Отличия заключаются в количестве гидроксильных групп. Холевая имеет три дополнительных OH-группы, а хенодезоксихолевая – две.

Холеновые кислоты в желчном пузыре образуют парные соединения – конъюгаты. Они могут находиться в соединённом состоянии с глицином (аминокислота) или таурином (конечный этап деградации цистеина). Конъюгирование происходит с образованием амидной связи. Этот процесс возможен благодаря действию лизосомального фермента – ацилтрансферазы. В результате конъюгации с глицином получаются гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты, а с таурином – таурохолевая и таурохенодезоксихолевая.
Соотношение тауриновых и глициновых соединений приблизительно равно 1:3. Пропорции могут варьировать при изменении состава пищи или гормонального фона. На повышение содержания глициновых конъюгатов влияют:

преобладание в пище углеводов;
заболевания, приводящие к белковой недостаточности;
понижение функции щитовидной железы.

К росту количества тауриновых соединений приводят увеличение количества в пище белков и избыточная выработка стероидных гормонов.

В печёночной жёлчи холевые кислоты находятся в виде жёлчнокислых соединений – солей натрия или калия (холатов и холеатов), что обеспечивает щелочную среду, необходимую для активации ферментов поджелудочной железы. Помимо этого, их наличие обеспечивает стабильность жировой эмульсии в просвете двенадцатипёрстной кишки.

Причина нарушения

При циррозе печени, а также при гепатите происходит нарушение протока желчи. Так как желчь проходит по протокам, то при заболевании органов пищеварения могут возникнуть проблемы с ее прохождением. Причины возникновения нарушения желчегонного свойства следующие:

большое содержание холестерина в желчи может привести к нарушению липидного обмена веществ в организме;
однообразное питание может привести к ограниченному оттоку жидкости;
тяжелые заболевания печени, такие как цирроз или рак, также вызывают меньший отток;
маленькое содержание липидов препятствует сгущению желчи;
при заболевании желчного пузыря возникают проблемы с оттоком;
у женщин проблемы с желчными кислотами возникают при беременности, а также при климаксе;
нестабильный эмоциональный фон и прием антидепрессантов также ведут к нарушению.

Плохая проходимость желчи может вызвать более серьезную проблему — это ее застой. При эмульгации липидов желчные кислоты выводят из организма лишний билирубин и холестерин. Застой приведет к поносу, вздутию живота и метеоризму. Из-за того, что холестерин будет попадать в кровь, велика вероятность появления атеросклероза. Возникает риск возникновения холецистита, что может привести к образованию камней. Возникает недостаток холевых кислот, из-за чего не происходит переваривание сложных липидов и усвоение жирорастворимых витаминов в организме. У человека возникает синдром мальабсорбции.

Токсины и вредные организмы не уничтожаются и не выводятся при помощи желчных кислот, а наоборот, развиваются в организме человека, вызывая опасные заболевания. Большое количество желчи приводит к повреждению печени разрушению. Заболевание желчного пузыря может привести к желтухе.

Роль в работе организма

Биологическая роль желчных кислот заключается в регуляции работы желудочно-кишечного тракта. Они продуцируются в печени и поступают в жёлчный пузырь для концентрации. Концентрированная жёлчь выбрасывается в кишечник после раздражения ампулы двенадцатиперстной кишки.

Выйдя в просвет, холиевые соединения проявляют свои детергентные свойства (детергенты – поверхностно-активные вещества). Происходит образование гомогенной массы и мицелл, которые включают в себя холестерин, жирорастворимые витамины, фосфолипиды. Это создаёт благоприятные условия для всасывания питательных веществ.

Желчнокислые образования проходят путь до толстого кишечника, в подвздошном отделе часть из них подвергается действию ферментов бактерий. За счёт этого можно выделить ещё одну функцию, какую выполняют желчные кислоты, – поддержание нормальной кишечной микрофлоры. На этом этапе образуются вторичные соединения (урсодезоксихолевая, дезоксихолевая, аллохолевая, литохолевая). Они через стенку толстого кишечника поступают в кровоток и переносятся обратно к печени (портально-биллиарная циркуляция), где заново включаются в состав жёлчи.

Классификация холеновых кислот

Желчные кислоты делятся на две группы: первичные и вторичные.

Первичные состоят из хенодезоксихолевых и холевых соединений. Они образуются непосредственно в печени. Вторичные возникают у человека в кишечнике за счет воздействия микрофлоры на первичные кислоты.

Происходит синтез аллохолевых, литохолевых, урсодезоксихолевых и дезоксихолевых молекул. Микроорганизмы в кишечнике образуют около 20 различных вторичных кислот. Только две молекулы: литохолевая и дезоксихолевая возвращаются обратно в печень человека путем всасывания в кровяное русло. Остальные выводятся вместе с калом. Первичные кислоты, перед тем как попасть в кишечник, соединяются с таурином, аминокислотами и глицином. В результате чего происходит образование тауродезоксихолевых, гликолевых молекул. В науке они называются парными. За счет своего сложного состава они выполняют различные функции организма.

Свойства желчнокислых соединений

Жиры плохо растворимы в воде, из-за этого площадь переваривания ограничена наружной поверхностью липидных капель, в этом месте образуется разграничение фаз жира и воды. За счёт этого скорость переваривания резко снижается. Печень человека вырабатывает жёлчь, которая на 67% состоит из желчнокислых соединений. К функциям желчных кислот относятся:

Эмульгация жиров – образование эмульсии.

Активация ферментов. Энзимы проявляют свою активность только при соблюдении определённых условий. Для работы липолитических ферментов основными факторами являются наличие холеновых соединений и определённый уровень Ph.
Образование мицелл. Обычные растворы (например, сахар в воде) представляют собой набор из хаотично расположенных молекул. Раствор жиров в воде является коллоидом (большое количество мелких групп гидрофобных молекул).
Всасывание липидов и жирорастворимых витаминов в кровь и лимфатическую систему.
Выведение холестерина. Холеновые образования построены на основе холестерина. Их выделение в просвет кишечника контролирует содержание холестерола в организме.

Лечение и восстановление работы желчных кислот

При возникновении незначительных проблем с проходимостью желчи врач может назначить желчегонные препараты, которые способствуют улучшению ее оттока. Помимо медикаментозного лечения, доктор предлагает и народные средства, которые способствуют проходимости. В основном, это желчегонные травы, а также настой из шиповника.

При возникновении инфекционной проблемы, связанной с застоем желчи, доктор выписывает антибиотики и спазмолитики.

При сильном застое требуется хирургическое вмешательство. Хирург делает операцию в зависимости от того места, где произошел сбой. Основной задачей врача является восстановление протока желчи в печень. Для этого ставятся специальные дренажи. Они способствуют протоку желчных кислот и восстанавливают тем самым их функции. Если протокам желчи мешает камень, его удаляют. Удаление камня может происходить как хирургическим путем, так и при помощи лазера.

В сложных случаях происходит удаление желчного пузыря, а проток пускают прямо в двенадцатиперстную кишку.

Диагностика кислот

Одним из способов узнать содержание желчных кислот в организме является биохимический анализ на желчные кислоты. Его назначает доктор в том случае, если возникли подозрения на сбой в работе печени. Уровень их повышается даже при небольшой патологии. Первичными симптомами для доктора служат следующие факторы:

резкая потеря веса:
высыпание и кожный зуд:
размер печени увеличивается:
сухость кожи.

Изменение нормы в количестве желчных кислот может возникнуть у женщин в период беременности. Поэтому помимо сдачи анализа, требуются и другие исследования для точной картины заболевания.

Как избежать застоя желчи?

Для лучшей работы желчных кислот нужно соблюдать простые правила. Еда должна быть разнообразной и съедаться в одно и то же время. Ограничить потребление очень жирной пищи, применять небольшое количество соли в пищу. Для людей, перенесших удаление желчного пузыря, врачи рекомендуют диету № 5, которая содержит полезные вещества и способствует восстановлению организма.

Для того чтобы желчь выделялась в достаточном количестве и не происходил ее застой, важно двигаться. Застой желчных кислот может быть вызван не только неправильным питанием, но также сидячей и малоподвижной работой.

Работа желчных кислот зависит от человека и его образа жизни. Даже генетически расположенные к проблемам люди могут избежать их появления, соблюдая правильный образ жизни и консультируясь со специалистом. Важно включить в свой день зарядку, простую гимнастику, больше гулять на свежем воздухе. Не нужно перегружать организм, лучше всего подходит умеренная физическая активность. Желчная кислота играет важную роль в пищеварительной системе.

Интерес к изучению физиологических свойств желчных кислот (ЖК) принципиально возрос после того, как ЖК были идентифицированы естественными лигандами фарнезоидного X-рецептора / ядерного рецептора ЖК (FXR/BAR или NR1H4). Метаболизм ЖК предопределяет его тесную связь с обменом холестерина. Однако изучение эффектов воздействия на фарнезоидный X-рецептор позволило установить механизмы влияния ЖК не только на энтерогепатическую циркуляцию и функциональную активность гепатоцитов, но и на углеводный и липидный обмен. Открытие ядерных и мембранных рецепторов ЖК позволило по-новому оценить физиологическую целесообразность энтерогепатической циркуляции как одного из механизмов регуляции метаболизма на поступление пищи или голод. Устанавливаются механизмы патогенетического воздействия на гепатобилиарную систему в условиях сахарного диабета, ожирения, дислипидемии. Зачастую это влияние, как и собственно воздействие на синтез первичных ЖК, носит интегративный характер, а иногда и двойственный, что требует регулярного анализа новых данных с целью их последующей интеграции в клиническую практику.

Ключевые слова: желчные кислоты, энтерогепатическая циркуляция, холестерин, фарнезоидный X-рецептор.

Для цитирования: Гриневич В.Б., Сас Е.И. Физиологические эффекты желчных кислот. РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;25(2):87-91.

Grinevich V.B., Sas E.I.

Military Medical Academy named after S.M.Kirov, St. Petersburg

Interest to studying the physiological properties of bile acids has increased after identification of the bile acids by the natural ligands of the farnesoid X receptor / nuclear bile acid receptor (FXR / BAR or NR1H4). Bile acids metabolism is closely connected with the cholesterol exchange. However, the study of effects on the farnesoid X receptor made it possible to establish mechanisms of the influence of bile acids not only on enterohepatic circulation and the functional activity of hepatocytes, but also on carbohydrate and lipid metabolism. The discovery of nuclear and membrane receptors of bile acids allowed a new assessment of the physiological feasibility of enterohepatic circulation as one of the mechanisms of metabolic regulation during meal or hunger. Mechanisms of pathogenetic influence on the hepatobiliary system are established in conditions of diabetes mellitus, obesity, dyslipidemia. Often this influence, as well as the actual effect on the synthesis of primary bile acids, is integrative, and sometimes also dual, which requires regular analysis of new data for the purpose of their subsequent integration into clinical practice.

Key words: bile acids, enterohepatic circulation, cholesterol, farnesoid X receptor.
For citation: Grinevich V.B., Sas E.I. Physiological effects of bile acids // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 2. P. 87–91.

Статья посвящена физиологическим эффектам желчных кислот. Описаны эффекты воздействия на фарнезоидный X-рецептор, механизмы влияния желчных кислот на энтерогепатическую циркуляцию, функциональную активность гепатоцитов и на углеводный и липидный обмен.

Введение

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Регулирование синтеза желчных кислот через обратную связь

Исследования метаболизма ЖК показали, что как сами ЖК, так и холестерин, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, циркадные ритмы влияют на активность CYP7A1 и скорость синтеза ЖК [2, 14]. Прерывание энтерогепатической циркуляции ЖК с помощью связывающих ЖК смол, таких как холестирамин, обладают выраженным стимулирующим воздействием на ферментативную активность CYP7A1 и синтез ЖК. Предполагается, что синтез ЖК регулируется механизмом отрицательной обратной связи, а ЖК, возвращающиеся в печень посредством энтерогепатической циркуляции, могут прямо или косвенно ингибировать синтез первичных ЖК путем подавления активности CYP7A1. В последующем было доказано, что ЖК ингибируют (тогда как холестерин стимулирует синтез мРНК CYP7A1) активность фермента и, соответственно, синтез ЖК. Был сделан вывод о том, что активность CYP7A1 в основном регулируется транскрипционным механизмом.
Было отмечено, что множественные транскрипты CYP7A1 существуют в гепатоцитах, а их регуляторные (3'-нетранслируемые) области (3'-UTR) мРНК CYP7A1 необычайно длинны [15]. По оценкам, период полувыведения мРНК CYP7A1 очень короткий – около 30 мин [16]. Было высказано предположение, которое получило свое подтверждение, что ЖК могут снижать стабильность мРНК CYP7A1 (и за счет этого снизить скорость выведения) через воздействие ЖК на регуляторные участки, расположенные в 3'-UTR [15]. Однако данное предположение о посттранскрипционной регуляции CYP7A1 требует своего более тщательного изучения.

Влияние питания и голодания на синтез желчных кислот

Поскольку метаболизм печени очень активен в течение постпрандиального периода, существует физиологическая связь между индукцией синтеза ЖК и регуляцией метаболизма питательных веществ после приема пищи. Питательные вещества могут играть ключевую роль в регулировании синтеза ЖК, что, в свою очередь, регулирует ассимиляцию питательных веществ и метаболический гомеостаз.
CYP7a1 является высокоспецифичной гидроксилазой, которая использует только холестерин в качестве субстрата и образует гидроксильную группу в положении 7α. Этот фермент расположен в эндоплазматическом ретикулуме с низким уровнем холестерина. Таким образом, доступность холестерина в качестве субстрата (эффект Km – регуляции концентрацией) регулирует специфическую активность CYP7A1 [17]. Было высказано предположение, что новый синтезированный холестерин является предпочтительным субстратом для синтеза первичных ЖК. Таким образом, существует прямая связь синтеза de novo холестерина с биосинтезом ЖК в гепатоцитах. Стимуляция синтеза ЖК снижает уровни холестерина/оксистерола в печени и приводит к стимуляции синтеза de novo холестерина для получения субстрата для CYP7A1 [18].
Когда уровни внутриклеточного холестерина уменьшаются, происходит индукция его синтеза через стерол-регуляторный элемент-связывающий белок 2 (SREBP-2) и инсулин-индуцируемые гены-1 и -2 (Insig-1 и -2) в эндоплазматической ретикулярной мембране, а также инициирующего влияния SREBP-активатора на две оксистерол-чувствительные протеазы S1P и S2P в ядре, воздействующие на промоцию генов, кодирующих все ферменты синтеза холестерина (в т. ч. и ключевого фермента – HMG-CoA-редуктаза) и рецептора LDL [17, 19]. Когда уровни внутриклеточного холестерина остаются высокими, SREBP-2 сохраняется в связанном состоянии в эндоплазматическом ретикулуме, а синтез холестерина ингибируется.
У пациентов с диабетом после воздействия стрептозоцином активность CYP7A1 повышается, указывая на то, что инсулин подавляет CYP7A1, а отсутствие инсулина индуцирует CYP7A1 [20]. Сообщалось, что глюкагон/цАМФ и голодание индуцируют экспрессию CYP7A1, которая параллельна индукции рецептора активации пролиферации пероксисом 1α (PGC-1α) и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) – одного из ключевых ферментов глюконеогенеза [21], что указывает на то, что экспрессия CYP7A1 и синтез ЖК используются во время голодания в качестве сигнала прямого воздействия на абсорбцию питательных веществ в кишечнике. С другой стороны, у пациентов с исходно высоким уровнем в сыворотке 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), отражающим высокую скорость синтеза ЖК, голодание способствовало снижению активности CYP7A1, в то время как прием пищи – повышению его активности. Закономерно, что активность CYP7A1, а соответственно, и синтеза ЖК является интегрирующим показателем, отражающим сумму, выраженность, а также длительность воздействия всех регуляторных влияний. Так, при длительном голодании активность CYP7A1 постепенно падала [22]. Исследования in vivo также показывают, что глюкоза и инсулин быстро индуцируют экспрессию гена CYP7A1 и синтез ЖК, приводя к увеличению пула ЖК [23]. Однако инсулин оказывает двойственное воздействие: стимулируя CYP7A1 в физиологических концентрациях, но ингибируя при высоких концентрациях, обнаруженных при развитии толерантности к инсулину [24].
Таким образом, мы имеем весьма сложный механизм взаимопотенцирующего либо взаимоантагонистического влияния процесса переваривания и всасывания пищи, а также голодания на активность синтеза ЖК. Перечисленные выше механизмы указывают на тот факт, что и состав пищи, и общий гормональный фон будут в разной степени (а иногда и противоположно) оказывать влияние на скорость синтеза ЖК.
Известно и обратное влияние ЖК на модуляцию углеводного и липидного обмена. Так, конъюгированные ЖК активируют как адренокортикотропный гормон (АКТ), так и путь MAPK/ERK 1/2. Таурохолевая кислота активирует тирозинфосфорилирование рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) [25]. AKT фосфорилирует FoxO1 и ингибирует PEPCK и глюкозо-6-фосфатазу (G-6-Pase) в глюконеогенезе. Также AKT фосфорилирует и ингибирует активность гликогенсинтазы киназы 3β (GSK3β), что сопровождается активацией синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крысы [26]. Это означает, что ЖК могут имитировать действие инсулина при регулировании метаболизма глюкозы, стимулируя синтез гликогена и ингибируя глюконеогенез. Известно, что гидрофобные ЖК индуцируют апоптоз в гепатоцитах, а гидрофильные ЖК увеличивают внутриклеточный цАМФ и активируют пути MAPK и PI3K для защиты гепатоцитов от апоптоза [27].
Также установлена прямая положительная корреляция между уровнем ЖК в сыворотке и индукцией синтеза глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) [28]. Так, у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе после желудочного шунтирования синтез ЖК увеличивается за счет снижения отрицательной обратной реакции на ЖК, что приводит к увеличению синтеза ЖК и повышению толерантности к глюкозе. Это согласуется с недавним исследованием, согласно которому снижение циркулирующих ЖК ухудшало контроль над глюкозой у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, в то время как увеличение объема пула ЖК улучшало гомеостаз глюкозы [29]. Следует уточнить, что уменьшение пула ЖК является не одной из причин диабета, а следствием дисрегуляции метаболизма ЖК и измененного метаболического гомео-стаза. Уровни ЖК в сыворотке могут стать биомаркерами для диагностики заболеваний печени, диабета и ожирения.

Воздействие желчных кислот на ядерные рецепторы

ЖК непосредственно активируют три ядерных рецептора: FXR [30], рецептор прегнана X (PXR) [31] и рецептор витамина D (VDR) [32]. FXR активируется свободными и конъюгированными ЖК; гидрофобная ЖК CDCA является наиболее эффективным лигандом ЖК FXR (EC 50 = ~ 10 мкмоль/л), затем LCA, DCA и CA, тогда как гидрофильные ЖК UDCA и MCA практически не активируют FXR. LCA и его метаболит 3-кето-LCA являются наиболее эффективными лигандами ЖК как для VDR, так и для PXR (EC 50= ~ 100 нмоль/л). PXR высоко экспрессируется в печени и кишечнике и играет более важную роль в детоксикации ЖК, лекарств и токсичных соединений, активируя ферменты P450, метаболизирующие фазу I, ферменты конъюгации II фазы и транспортеры соединений III фазы [33].
В терминальной подвздошной области конъюгированные ЖК реабсорбируются апикальным натрийзависимым транспортером ЖК (ASBT), расположенным на апикальной мембране энтероцитов. Внутри энтероцитов ЖК связываются с белком, связывающим ЖК, который индуцируется FXR [34]. ЖК выводятся в портальную циркуляцию димером органического растворимого транспортера α и β (OSTα/β), расположенным в базолатеральной мембране энтероцитов [35]. OSTα/β, по-видимому, является основным транспортером поступления ЖК из кишечника. OSTα/β также действует как вторичный транспортер поступления ЖК в синусоидальной мембране. FXR индуцирует транскрипцию OSTα/β-гена. ЖК поступают через портальную кровь в гепатоциты, где синусоидальный Na+ зависимый таурохолат котранспортер пептид (NTCP) захватывает ЖК в гепатоцитах. FXR ингибирует транскрипцию гена NTCP [36]. Таким образом, FXR играет решающую роль в энтерогепатической циркуляции ЖК путем регулирования синтеза ЖК, секреции ЖК, реабсорбции и секреции ЖК в кишечнике и поступлении ЖК в гепатоциты. Дефектная регуляция этих генов-мишеней FXR ухудшает энтерогепатическую циркуляцию ЖК и способствует холестатическим заболеваниям печени [37]. FXR, PXR и конститутивный андростан-рецептор (CAR) могут играть дополнительную роль в детоксикации ЖК и защите от холестаза [38].

Заключение

Открытие ядерных и мембранных рецепторов ЖК позволило сделать шаг вперед в изучении механизмов регуляции синтеза, секреции и реабсорбции ЖК, их влияния на основные метаболические пути. С другой стороны, это уточняет основные патогенетические механизмы возникновения холестатических заболеваний печени, а также особенности регуляции энтерогепатической циркуляции ЖК при сахарном диабете, ожирении, голодании. Дальнейшее изучение физиологических эффектов ЖК, равно как и их влияния на обмен холестерина, триглицеридов, глюкозы, позволит адаптировать подходы к терапии согласно ведущим патогенетическим механизмам.

1. Chiang J.Y. Regulation of bile acid synthesis: Pathways, nuclear receptors, and mechanisms // J Hepatol. 2004. Vol. 40. P. 539–551.
2. Chiang J.Y.L. Regulation of bile acid synthesis // Front Biosci. 1998. Vol. 3. P. 176–193.
3. Duane W.C., Javitt N.B. 27-hydroxycholesterol. Production rates in normal human subjects // J Lipid Res. 2009. Vol. 40. P. 1194–1199.
4. Hofmann A.F. Detoxification of lithocholic acid, a toxic bile acid: Relevance to drug hepatotoxicity // Drug Metab Rev. 2004. Vol.36. P. 703–722.
5. Jansen P.L., Sturm E. Genetic cholestasis, causes and consequences for hepatobiliary transport // Liver Int. 2013. Vol. 23. P. 315–322.
6. Tabibian J.H., Masyuk A.I. et al. Physiology of Cholangiocytes // Compr Physiol. 2013. Vol. 3(1). P. 101–104.
7. Chiang J.Y.L. Bile Acid Metabolism and Signaling // Compr Physiol. 2013. Vol. 3. P. 1191–1212.
8. Kawamata Y., Fujii R., Hosoya M. et al. G protein-coupled receptor responsive to bile acids // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. P. 435–440.
9. Amaral J.D., Viana R.J., Ramalho R.M. et al. Bile acids: Regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid // J Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 721–734.
10. Chiang J.Y. Bile acids: Regulation of synthesis // J Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 955–966.
11. Houten S.M., Watanabe M., Auwerx J. Endocrine functions of bile acids // Embo J. 2006. Vol. 25. P. 419–425.
12. Thomas C., Pellicciari R., Pruzanski M. et al. Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases // Nat Rev Drug Discov. 2008. Vol. 7. P. 678–693.
13. Studer E., Zhou X., Zhao R. et. al. Conjugated bile acids activate the sphingosine-1-phosphate receptor 2 in primary rodent hepatocytes // Hepatology. 2012. Vol. 55. P. 267–276.
14. Myant N.B., Mitropoulos K.A. Cholesterol 7a-hydroxylase // J Lipid Res. 1999. Vol. 18. P. 135–153.
15. Li Y.C., Wang D.P., Chiang J.Y. Regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase in the liver. Cloning, sequencing, and regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase mRNA // J Biol Chem. 2012. Vol. 265. P. 212–219.
16. Pandak W.M., Stravitz R.T., Lucas V. et al. Hep G2 cells: A model for studies on regulation of human cholesterol 7alpha-hydroxylase at the molecular level // Am J Physiol. 2006. Vol. 270. P. 401–410.
17. Brown M.S., Goldstein J.L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor // Cell. Vol. 2007. Vol. 89. P. 331–340.
18. Eloranta J.J., Kullak-Ublick G.A. The role of FXR in disorders of bile acid homeostasis // Physiology. 2008. Vol.23. P. 286–295.
19. Engelking L.J., Kuriyama H., Hammer R.E. et al. Overexpression of Insig-1 in the livers of transgenic mice inhibits SREBP processing and reduces insulin-stimulated lipogenesis // J Clin Invest. 2004. Vol. 113. P. 168–175.
20. Subbiah M.T.R., Yunker R.L. Cholesterol 7a-hydroxylase of rat liver: an insulin sensitive enzyme // Biochem Biophys Res Commun. 2004. Vol. 124. P. 896–902.
21. Shin D.J., Campos J.A., Gil G., Osborne T.F. PGC-1a activates CYP7A1 and bile acid biosynthesis // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. Р. 50047–50052.
22. Li T., Kong X., Owsley E. et al. Insulin regulation of cholesterol 7-hydroxylase expression in human hepatocytes: Roles of forkhead box o1 and sterol regulatory element-binding protein 1c // J Biol Chem. 2006. Vol. 281. P. 745–754.
23. Li T., Francl J.M., Boehme S. et el. Glucose and insulin induction of bile acid synthesis: Mechanisms and implication in diabetes and obesity // J Biol Chem. 2012. Vol. 287. P. 161–173.
24. Li T., Chanda D., Zhang Y. et al. Glucose stimulates cholesterol 7alpha-hydroxylase gene transcription in human hepatocytes // J Lipid Res. 2010. Vol. 51 P. 832–842.
25. Hylemon P.B., Zhou H., Pandak W.M. et al. Bile acids as regulatory molecules // J Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 509–520.
26. Fang Y., Studer E., Mitchell C. et al. Conjugated bile acids regulate hepatocyte glycogen synthase activity in vitro and in vivo via Galphai signaling // Mol Pharmacol. 2007. Vol. 71. P. 122–128.
27. Reinehr R., Becker S., Keitel V. et al. Bile salt-induced apoptosis involves NADPH oxidase isoform activation // Gastroenterology. 2005. Vol. 129. P. 209–231.
28. Patti M.E., Houten S.M., Bianco A.C. et al. Serum bile acids are higher in humans with prior gastric bypass: Potential contribution to improved glucose and lipid metabolism // Obesity. 2009. Vol.17. P. 671–677.
29. Watanabe M., Horai Y., Houten S.M. et al. Lowering bile acid pool size with a synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonist induces obesity and diabetes through reduced energy expenditure // J Biol Chem. 2011. Vol. 26. P. 213–220.
30. Makishima M., Okamoto A.Y., Repa J.J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. 1999. Vol. 24. P. 362–365.
31. Zhang Y., Edwards P.A. FXR signaling in metabolic disease // FEBS Lett. 2008. Vol. 582. P. 10–18.
32. Makishima M., Lu T.T., Xie W. et al. Vitamin D receptor as an intestinal bile acid sensor // Science. 2002. Vol. 296. P. 313–316.
33. Xie W., Radominska-Pandya A. et al. An essential role for nuclear receptors SXR/PXR in detoxification of cholestatic bile acids // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. Vol. 98. P. 375–380.
34. Tu H., Okamoto A.Y., Shan B. FXR, a bile acid receptor and biological sensor // Trends Cardiovasc Med. 2000. Vol. 10. P. 30–35.
35. Dawson P.A., Hubbert M., Haywood J. et al. The heteromeric organic solute transporter alpha-beta, Ostalpha-Ostbeta, is an ileal basolateral bile acid transporter // J Biol Chem. 2005. Vol. 280. P. 960–968.
36. Denson L.A., Sturm E., Echevarria W. et al. The orphan nuclear receptor, shp, mediates bile acid-induced inhibition of the rat bile acid transporter, ntcp // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 140–147.
37. Zollner G., Marschall H.U., Wagner M., Trauner M. Role of nuclear receptors in the adaptive response to bile acids and cholestasis: Pathogenetic and therapeutic considerations // Mol Pharm. 2006. Vol. 3. P. 231–251.
38. Guo G.L., Lambert G., Negishi M. et al. Complementary roles of farnesoid X receptor, pregnane X receptor, and constitutive androstane receptor in protection against bile acid toxicity // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. P. 462–471.

Читайте также: