Клиническая фармакология нитратов реферат

Обновлено: 28.06.2024

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) - мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства - молсидимин (корватон, сиднофарм) - относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Препарат, способ применения

Разовая доза, мг

Начало действия, мин

Время действия эффекта

Нитроглицерин

Таблетки под язык

Аэрозоль в ротовую полость

2% мазь (крем) накожно

Пластырь (диск) накожно

Изосорбит-динитрат

Таблетки под язык

Аэрозоль в ротовую полость

10% мазь на кожу

Аэрозоль на кожу

Изосорбид-5-мононитрат

Молсидомин

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

МНН

Биодоступность, %

Эффект первого прохождения

Связь с белками, %

Т1/2

Способы введения

Метаболзим

Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн

Печень, стенка кишечника

Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля - нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза - до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу, чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо - сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта – за щеку) - динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) - изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) - изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

таблетки - мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
капсулы ретард - оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов - головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация - ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной ), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Различные эфиры азотной кислоты (HNO₃) и многоатомных спиртов, например нитроглицерин (глицерина тринитрат) и изосорбида динитрат, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов. Этот эффект более выражен в венозном сосудистом русле, нежели в артериальном.

Сосудорасширяющие эффекты этих препаратов влияют на гемодинамику, что можно использовать в терапевтических целях. Благодаря снижению как венозного возврата (преднагрузка), так и артериальной постнагрузки уменьшается работа сердца. В результате этого улучшается кислородный баланс в сердце, предотвращается спастическое сужение крупных коронарных сосудов (коронарный спазм).

Механизм действия. Снижение тонуса гладкой мускулатуры сосудов связано с активацией гуанилатциклазы и повышением уровня внутриклеточного цГМФ. Причиной этого эффекта служит NO, образующийся из органических нитратов. NO — физиологический молекулярный передатчик, который выделяется эндотелиоцитами на подлежащие гладкомышечные клетки (эндотелиальный фактор расслабления сосудов).

Глицерина тринитрат (нитроглицерин) отлиется высокой трансмембранной проницаемости и очень низкой стабильностью. Это препарат выбора при купировании приступов стенокардии. С этой целью он вводится в виде спрея, подъязычных или защечных таблеток, и через слизистую попадает в кровь. Препарат начинает действовать через 1-3 мин. Нитроглицерин плохо подходит для приема внутрь из-за быстрого пресистемного выведения. При чрескожном применении (нитроглицериновый пластырь) пресистемное выведение не происходит.

Изосорбида динитрат хорошо проникает через мембраны, более устойчив по сравнению с нитроглицерином и частично распадается на более слабый незначительно дольше действующий изосорбид 5-мононитрат. Изосорбида динитрат в основном назначают внутрь для достижения более длительного действия, также возможно и сублингвальное применение.

Изосорбида мононитрат не подходит для сублингвального применения из-за высокой полярности и низкой скорости всасывания. При приеме внутрь он не подвергается пресистемному метаболизму.

Нитропруссид натрия содержит нитрозогруплу (-NO), а несложный эфир. Он в равной степени расширяет сосуды и венозного, и артериального русла. Для достижения управляемой гипотензии его вводят инфузионно при непрерывном тщательном мониторинге. Отделяющиеся от нитропруссида цианид-ионы можно инактивировать тиосульфатом натрия.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России

Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект [5--7]. Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии. В последнее время созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины), продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИСМ), являющийся естественным метаболитом ИД.

Классификация органических нитратов [8]:

I. Органические нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии:

А. Группа нитроглицерина: сублингвальные -- таблетки НГ; раствор нитроглицерина спиртовой; капли Вотчала (содержат в своем составе нитроглицерин и ментол); спрей -- Нитроспрей и др.
Б. Группа изосорбида динитрата: Изокет спрей и др.
II. Органические нитраты короткого действия:
А. Группа изосорбида динитрата: таблетки для сублингвального применения: Изо Мак 5 мг и др.; таблетки для приема per os: Нитросорбид, Изодинит и др.
Б. Группа изосорбида-5-мононитрата: Моно Мак; Эфокс и др.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в т. ч. и дилатация емкостных вен. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и дистолического давления в левом желудочке (ЛЖ); уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что снижает постнагрузку ЛЖ и давление его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. Нитраты вызывают вазодилатацию артериол и вен, что составляет основу для симптоматического улучшения стенокардии напряжения за счет воздействия активного компонента этих препаратов - оксида азота (NO) -- и путем уменьшения преднагрузки [9, 10].

По продолжительности действия нитраты делят на препараты (таблетки, аэрозоли) короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки, капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительного пролонгированного действия (от 6 до 16 ч).

Фармакокинетика

По пути поступления в организм различают нитраты, всасывающиеся через слизистую оболочку рта или в желудочно-кишечном тракте, для накожного и внутривенного применения (табл. 1). По лекарственным формам: таблетки, капсулы, спреи, мази, пластыри, растворы и др. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая всасываемость через кожу и слизистые оболочки капсул НГ объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.

Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения [11, 12]. Существуют органические нитраты для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность в каждом конкретном случае подобрать индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой -- свести к минимуму риск побочных эффектов.

В таблице 2 показаны основные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы.

Нитраты короткого действия для купирования приступов стенокардии напряжения. Основным представителем этой группы органических нитратов является нитроглицерин. Препарат оказывает миотропное спазмолитическое действие и непосредственно расслабляет мышцы коронарных сосудов. Определенную роль в этом играет центральное тормозящее влияние на симпатический тонус. Антиангинальный эффект НГ обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим действием на сосуды, расслаблением гладких мышц периферических сосудов, особенно с расширением вен. Под влиянием НГ уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Происходит также разгрузка миокарда, снижается его напряжение, связанное с сопротивлением выбросу крови, уменьшаются потребность миокарда в кислороде и энергетические затраты. Наряду с ослаблением ишемии, постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС [11].

Изосорбида динитрат (5 мг сублингвально) помогает прервать приступ стенокардии примерно на 1 ч в связи с тем, что динитрат должен подвергнуться трансформации в мононитрат в печени, чтобы проявить свое антиангинальное действие (примерно через 3--4 мин., что больше, чем при приеме НГ). После перорального приема гемодинамические и антиангинальные эффекты сохраняются на протяжении нескольких часов, что обеспечивает более длительную защиту от стенокардии, чем после приема НГ сублингвально.

Изосорбида динитрат в виде спрея (Изокет-спрей) для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки с успехом применяется для купирования приступов стенокардии перед физической или эмоциональной нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию [12]. Для этого нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препарат выпускается в стеклянных флаконах объемом 15 мл, содержит 300 доз по 1,25 мг ИД. Если после первого впрыскивания сохраняется болевой приступ, то можно повторить впрыскивание с интервавлом 30 с один или два раза на фоне задержки дыхания. Если сохраняется болевой приступ, типичный для приступа стенокардии, то можно повторить впрыскивание аэрозоля с интервалом через 30 с еще один или два раза на фоне задержки дыхания.

Дозированный спрей изосорбида динитрата (Изокет). Одна доза раствора препарата содержит 1,25 мг ИСДН. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект появляется через 1--3 мин и продолжается 90--120 мин. Способ применения: поднести Изокет-спрей вплотную ко рту, держа флакончик вертикально. Сделать глубокий вдох, выдохнуть. Далее -- вспрыснуть 1 дозу (нажать на распылитель) в рот (при этом может появиться легкое жжение языка). После принятия 1 дозы закрыть рот и в течение 30 с дышать через нос. При каждом нажатии на распылитель равное количество раствора распылятся в виде мельчайших капель. Препарат легко проникает сквозь слизистую оболочку рта и в считанные секунды попадает в кровоток. Изокет-спрей не содержит фреона, безвреден для окружающей среды. Еще одним его преимуществом является прозрачность флакончика, позволяющая вовремя заметить необходимость замены.

Показания к применению спрея изосорбида динитрата: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, острый инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность.

Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно вспрыснуть в рот 1--3 раза с интервалом 30 с между вспрыскиваниями на фоне задержки дыхания. Разовую дозу из 3 вспрыскиваний для купирования приступа можно увеличить только по настоятельной рекомендации врача.

Фармакодинамика нитратов представлена в таблице 3.

Под толерантностью (или привыканием) понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта при сохранении достаточно высокой концентрации в крови. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота (NO), ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие [13]. Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Толерантность (привыкание) как одну из потенциальных проблем можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Оказалось также, что если нитраты продленного действия назначаются не постоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7--10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.

Многим пациентам действие нитратов необходимо лишь в течение очень ограниченного периода (это касается больных стенокардией напряжения 1-го или 2-го функционального классов), когда они дают себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для таких больных удобна аэрозольная форма нитратов.

Больные I функционального класса (ФК). Приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках, как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект: таблетки, капсулы, аэрозоли НТ и ИД. Такие формы следует принимать за 5--10 мин до предполагаемой физической нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта, можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

Больным с более тяжелым течением стенокардии III--IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10--12 ч.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 р/сут утром и вечером. Т. к. приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект, и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с b-блокаторами.

Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни -- интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие больного и отражающий его физические, социальные, когнитивные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при улучшении качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей -- повышение выживаемости и снижение частоты госпитализаций. У многих больных стабильной стенокардией из-за периодически возникающих приступов, ведущих к значительным ограничениям в повседневной жизни, качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической активности, наличия психических расстройств. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено.

У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Нитраты применяются при различных формах ИБС:

Нестабильная стенокардия (НС). Применение нитратов при НС считается общепризнанным методом лечения. Внутривенная инфузия НГ в большинстве случаев эффективно купирует и предупреждает появление стенокардии покоя.
При остром инфаркте миокарда или острой левожелудочковой недостаточности Изокет-спрей принимают только под контролем АД, ЧСС и наблюдением врача. В начале 1--3 дозы с интервалов 30 с, при отсутствии эффекта в течение 10 мин -- еще дополнительную дозу (только под контролем врача).
Внутривенная инфузия ИД (изокет 0,1%) более эффективна при НС, чем прием пероральных препаратов.

Применение нитратов при инфаркте миокарда показано при сохраняющихся признаках ишемии миокарда, а также при сердечной недостаточности застойного типа.

Однако нитраты не следует назначать при систолическом АД 100--110 уд/мин).

При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.

Противопоказания к применению нитратов

Их можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов

Побочные эффекты, затрудняющие использование нитратов (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией, встречаются и при приеме короткодействующих нитратов. Артериальная гипотония является наиболее серьезным, а головная боль -- наиболее частым побочным эффектом нитратов.

Головные боли могут сниматься аспирином, однако они же могут привести к потере приверженности к лечению и даже к отказу от приема нитратов.

Во время терапии нитратами принятие алкоголя может провоцировать или усилить гипотонию.

У части больных может отмечаться неэффективность лечения нитратами в связи с резистентностью к действию оксида азота или непереносимостью нитратов.

Потенциальным осложнением при приеме пролонгированных нитратов является ухудшение эндотелиальной дисфункции, в связи с чем распространенная практика обязательного назначения пролонгированных нитратов в качестве препаратов первой линии у пациентов со стенокардией напряжения нуждается в пересмотре [14].

Лекарственные взаимодействия нитратов. В основном они носят фармакодинамический характер, заключаются в усилении вазодилатации, вызванной антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), ингибиторами АПФ.

Сапроптерин -- кофактор синтеза оксида азота. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении сапроптерин-содержащих лекарственных препаратов со всеми вазодилатирующими средствами, действие которых связано с оксидом азота (NO), включая донаторы NO -- нитроглицерин, ИДН, ИМН и др.

Следует отметить, что при одновременном приеме нитратов с селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (силденафил, варденафил, тадалафил и др.), назначаемых в связи с эректильной дисфункцией или для лечения легочной гипертензии, может возникнуть неконтролируемая артериальная гипотензия и появление ишемии миокарда вследствие резкого уменьшения кровотока в стенозированных коронарных артериях. Силденафил уменьшает АД приблизительно на 8,4/5,5 мм рт. ст. и намного больше при совместном приеме с нитратами. В случае неумышленного назначения комбинации ингибитора ФДЭ-5 и нитрата для скорой помощи могут потребоваться агонисты a-адренергических рецепторов или даже норадреналин. Нитраты нельзя назначать с блокаторами a1-адренорецепторов (празозин). У мужчин с заболеваниями предстательной железы, принимающих тамсулозин (блокатор a1А- и a1В-адренорецепторов), нитраты назначить можно. С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.

Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать Изокет-спрей нитрат короткого действия для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной ИБС. При применении Изокет-спрея значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни.

Наличие приступов стенокардии при отсутствии противопоказаний является показанием к назначению нитратов. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца.

Изокет-спрей с успехом используется для лечения различных форм ИБС. Он оказывает выраженное антиангинальное действие, если назначается в адекватной дозе, и улучшает качество жизни пациентов, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность.

Нитраты в виде аэрозолей могут использоваться в качестве основных антиангинальных средств у больных с нетяжелым течением стенокардии (I--II ФК). Применение Изокет-спрея в форме аэрозоля позволяет ускорить начало действия активного вещества и сократить время купирования приступа по сравнению с таблетками для сублингвального приема.

Нитраты обладают способностью лишь предупреждать и купировать приступы стенокардии и не влияют на течение самой ИБС (влияние нитратов на прогноз больных ИБС не доказано). Поэтому пациентам с ИБС, помимо нитратов, необходим прием ряда других препаратов: b-блокаторов, статинов, аспирина, ингибиторов ИБС.

Читайте также: