История открытия антидепрессантов реферат

Обновлено: 02.07.2024

В наши дни одним из самых распространенных в мире заболеваний стала депрессия.

По степени распространенности она вполне сравнима с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Исследователи называют различное количество больных, страдающих этим недугом. Даже по самым скромным подсчетам, таких людей в мире – миллионы. Называется и конкретная цифра: депрессии подвержена приблизительно 1/5 часть населения. И, как считают специалисты ВОЗ, количество больных, страдающих депрессией, будет год от года увеличиваться.

К депрессии приводят высокий темп современной жизни, нестабильность, порождающая неуверенность в завтрашнем дне, конкуренция, миграционные процессы. Депрессии подвержены люди, принадлежащие к разным социальным слоям. Депрессия не делит людей на бедных и богатых.

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые в основном для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Раздел 1. Общая характеристика антидепрессантов. Механизм действия антидепрессантов.

Как новый класс психоактивных веществ антидепрессанты появились в конце 50-х годов, когда швейцарский психиатр R.Kuhn впервые сообщил о терапевтическом эффекте имипрамина, наблюдавшемся у депрессивных больных. Препарат, являющийся трициклическим производным иминодибензила, первоначально рассматривался как структурный аналог аминазина, однако он не показал какого-либо нейролептического эффекта. Несколько ранее появились данные о том, что противотуберкулезный препарат "Ипрониазид" оказывает благоприятное влияние на настроение, причем этот эффект не связан со специфическим противомикробным действием вещества. Таким образом, в распоряжении психиатров оказалось сразу два химически несходных между собой психотропных препарата с антидепрессивным действием.

В настоящее время в практической медицине используется большое число антидепрессантов разного химического строения, отличающихся между собой по фармакологическому и нейрохимическому профилю, особенностям клинического применения. Согласно некоторым оценкам в 1997 г. на разных стадиях изучения находилось не менее 125 препаратов с антидепрессивной активностью, причем поиск новых перспективных соединений продолжается. Следует иметь в виду, что около 30% больных оказываются резистентными к терапии антидепрессантами, что постоянно стимулирует поиск новых препаратов этого класса.

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями, одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

Однако современные исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что антидепрессанты снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата. Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона — антагониста опиоидных рецепторов. Современные исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе. Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.

Раздел 2. Классификация антидепрессантов. Характеристика основных препаратов.

Наиболее удобная для практического применения следующая классификация антидепрессантов:

Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов

Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имизин, амитриптилин)

Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)

Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид, трансамин)

Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид).

Агонисты рецепторов моноаминов

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Специфические серотонинергические антидепрессанты

Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, предложено классифицировать антидепрессанты по клиническому эффекту:

Антидепрессанты-седатики: тримипрамин, доксепин, амитриптилин, миансерин, миртазапин, тразодон, флувоксамин

Антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин, тианептин, милнаципран, сертралин, пароксетин, пиразидол, кломипрамин

Антидепрессанты-стимуляторы: имипрамин, дезипрамин, циталопрам, флуоксетин, моклобемид, адеметионин.

Кроме того, по клиническому эффекту выделяют средства, оказывающие, помимо собственно антидепрессивного (тимолептического), выраженный антиноцицептивный эффект; выделяют также препараты с выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием.

Классы антидепрессантов

Ингибиторы моноаминоксидазы

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностью. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относят головокружение, головную боль, задержку эякуляции и мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение и кожные сыпи. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения.

Избирательные ингибиторы. Более новые средства этого класса — избирательные ингибиторы МАО-А ( моклобемид , пирлиндол , метралиндол , бефол ) либо МАО-B ( селегилин ) — применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Они совместимы со многими лекарствами , с которыми несовместимы неизбирательные ИМАО. Однако избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают значительно более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов.

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов

Трициклические антидепрессанты. Тримипрамин — один из представителей трицикликов. Характерная особенность — три соединенных (конденсированных) кольца.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), или трициклики, — это группа высокоэффективных антидепрессантов с гораздо меньшими по сравнению с ИМАО побочными эффектами, не требующие соблюдения специальной диеты и не налагающие больших ограничений на применяемые одновременно лекарственные препараты. Трициклические антидепрессанты в качестве побочного действия вызывают холинолитические (антихолинергические) эффекты. К ним относятся сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия. Также к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят нарушение когнитивных функций, седативный эффект, повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию, дрожь, тошноту, гипоманию и спутанность сознания; неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подергивания мышц); неблагоприятное влияние на печень; при длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие (аритмии и пр.).

Причиной, по которой эти препараты объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами третичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.[44]


Обзор

Депрессии исстари мучали народ.

Автор
Редакторы

Обыватель знает о психиатрии только то, что в каждом городе есть чудесные парки при психлечебницах, а также что раньше была карательная психиатрия. На самом деле психиатрия — глубокая наука с богатой историей. В статье рассказывается о медикаментах, способных спасти наше ментальное здоровье, а также рассмотрены сегодняшние взгляды на то, что такое психическое здоровье человека и почему мы способны улучшить его с помощью фармакологических препаратов.

Часть первая, в которой мы смотрим изумленными детскими глазами и ничего вообще не понимаем

Расшифровку некоторых терминов из области психофармакологии см. в Словарике в конце статьи. — Ред.


А если здорового человека связать и наколоть нейролептиками, то с его ментальными процессами произойдет то же самое — мозг превратится в выжженную пустыню. Но с антидепрессантами картина совершенно другая. На депрессивный фон настроения они оказывают действие, но на нормальный — нет. Здоровый человек заработает только побочные эффекты, но никакого изменения сознания. Так откуда таблетка узнает, какой человек находится в депрессии, а какой нет?

Молекулярные основы психозов

С развитием психозов связывают повышение потока дофамина и в меньшей степени — серотонина. Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, антипсихотический эффект нейролептиков объясняется их способностью блокировать дофаминовые рецепторы. Однако, поскольку в мозге существует множество разновидностей этих рецепторов и выполняют они самые разнообразные функции, заглушить их все начисто, как это делают классические нейролептики (аминазин, галоперидол, хлорпротиксен и прочие), нельзя — будет масса неприятных побочных эффектов. Поэтому современные атипичные нейролептики избирательно блокируют некоторые типы дофаминовых и серотониновых рецепторов, и побочных эффектов у них гораздо меньше.

Симптомы депрессии

Моноаминооксидаза (МАО)

Это фермент, занимающийся разрушением моноаминов (если точнее, — катаболизмом моноаминов путем окислительного дезаминирования). К моноаминам относится масса эндогенных гормонов и нейромедиаторов, в том числе и все интересующие нас: дофамин, адреналин, норадреналин, серотонин и гистамин; а также экзогенных психоактивных веществ (например, фенилэтиламин и происходящие от него наркотические вещества).

МАО — один из ключевых ферментов человеческого мозга, а родственных белков в семействе моноаминовых рецепторов — около сорока. Если заблокировать МАО, моноамины перестанут разрушаться и начнут накапливаться в системе синаптической передачи, что не всегда хорошо. Поэтому даже современные селективные ингибиторы МАО — очень мощные антидепрессивные средства — применять достаточно опасно и разрешается только в условиях стационара, где идет постоянное наблюдение и контроль над состоянием пациента.

Часть вторая, в которой мы спрашиваем совета у духов предков, но вместо этого выслушиваем занудные стариковские россказни о делах давно минувших дней

Параллельно этому, в 1952-м году изобретают ипрониазид — средство для лечения туберкулеза. На тот момент открытая форма туберкулеза практически всегда означала смертный приговор. Естественно, перспектива неминуемой гибели вызывала у пациентов некоторую подавленность и печаль. Усугублялось положение тем, что лекарства не очень-то помогали, но тем парадоксальнее было наблюдение фтизиатров, что больные под действием ипрониазида становятся неадекватно счастливыми. Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов моноаминоксидазы; в настоящее время он не используется из-за сложностей с применением в медицинской практике.



Часть третья, в которой мы продолжаем ни черта не понимать, но уже не так, как раньше не понимали, а по другому, но зато в повествовании появляются схема и таблица, что, как известно, успокаивает и повышает рейтинг доверия тексту

Общими усилиями был сформулирован ряд причин, из-за которых развиваются депрессии. Например, моноаминовая гипотеза постулирует, что дефицит определенных нейромедиаторов (в первую очередь серотонина, но также и норадреналина, и дофамина) отвечает за характерные психические нарушения при депрессии.

Но дальнейшие факты не укладывались в теорию. Множество разновидностей серотониновых рецепторов — 7 типов, 13 подтипов — мешало объяснить, почему препараты с одинаковой биохимической активностью оказывают разный эффект на сознание пациента. Блокатор рецепторов 5-НТ2А миртазапин (римерон) — антидепрессант, а блокатор тех же 5-НТ2А кветиапин (сероквель) — атипичный антипсихотик. Но если блокаторы серотониновых рецепторов — антидепрессанты, резонно предположить, что агонисты будут депрессантами? Как бы ни так. Много недобрых слов можно сказать про агонисты серотониновых рецепторов — мескалин, псилоцибин, ЛСД и тому подобное, — но депрессию они не вызывают, это совершенно точно.

К середине 2000-х годов стали проясняться некоторые механизмы формирования эмоций, и моноаминовая теория начала быстро сдавать свои позиции. В то же время, как видно из таблицы биологических теорий развития депрессий, единого взгляда на проблему до сих пор нет.

С первой половины 2000-х годов стала набирать обороты нейропластическая теория, практически вытеснившая в настоящее время теорию биогенных аминов. Ее основной постулат: формирование эмоционального фона (и, соответственно, всех его патологических отклонений) не определяется уровнем отдельных нейромедиаторов, но формируется в результате совокупной деятельности различных отделов мозга. Взаимодействие же этих нейрональных комплексов регулируется долговременной потенциацией (устойчивым усилением синаптической передачи между нейронами), синаптической пластичностью (изменением силы межнейрональной передачи) и эксайтотоксичностью (повреждением и гибелью нервных окончаний при сверхактивации глутаматных рецепторов). Доказано, что при длительных депрессиях истончается серое вещество мозга (слой, где находятся собственно нервные клетки), уменьшается связность и ветвление нервных окончаний.

Выяснилось, что все это функционирует, регулируется и поддерживается специальными белками-нейротрофинами (факторами роста, обеспечивающими развитие и жизнеспособность клеток мозга). Нейротрофинов много, но в аспекте этой статьи нас интересует, главным образом, нейротрофический фактор роста (он же BDNF), участвующий в образовании новых связей между нейронами; эффективен он и при нарушениях, характерных для депрессивных и тревожных расстройств. А его синтез, в свою очередь, регулируется как раз серотониновыми рецепторами. Поэтому серотонин-активные антидепрессанты эффективны как при депрессивных, так и при тревожных состояниях (рис. 4).


Рисунок 4. За пределами моноаминовой гипотезы, согласно которой основная причина депрессий — нарушение серотониновой или норадреналиновой передачи сигналов в мозгу. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT; левая половина рисунка) и норадреналин (правая половина рисунка) — основные медиаторы моноаминовой передачи — секретируются пресинаптическими нейронами. Серотонин синтезируется в них из триптофана, а норадреналин — из тирозина при участии соответствующих ферментов-гидроксилаз. Оба эти вещества хранятся в везикулах (пузырьках) около пресинаптической мембраны нейрона, и при поступлении сигнала секретируются в синаптическую щель. Нормальное прерывание действия медиаторов в щели между нейронами происходит за счет обратного захвата серотонина и норадреналина соответствующими белками-транспортерами, а также посредством обратной связи (здесь задействованы регуляторные рецепторы, отслеживающие уровень серотонина (рецепторы 5-HT1A и 5-HT1B) или норадреналина (α2-норадренорецепторы)). Кроме этого, в пресинаптическом нейроне работает моноаминоксидаза А (МАО-А), расщепляющая нейромедиаторы и, следовательно, регулирующая число синаптических пузырьков.

В постсинаптическом нейроне серотонин и норадреналин связываются каждый со своим типом G-белоксопряженных рецепторов, запускающих аденилатциклазу (АЦ) и фосфолипазу С (ФЛ-C). Оба этих фермента инициируют сигнальные каскады с участием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и инозитолтрифосфата (ИФ3), соответственно, многократно усиливающие сигнал от рецепторов и передающие его в ядро клетки.

Антидепрессанты различными путями повышают выброс серотонина (некоторые — также норадреналина и дофамина) в синаптическую щель, где он действует на серотониновые рецепторы. Последующий каскад сигнальных реакций, многократно усиливаясь, добирается до клеточного ядра, где активирует фактор транскрипции ЦОЭ (цАМФ-ответный элемент или cAMP response element-binding, CREB). ЦОЭ запускает экспрессию генов, отвечающих за синтез нейротрофического фактора, и клетка начинает производить BDNF, который затем воздействует на собственный рецептор TrkB (тирозинкиназный рецептор типа В), запускающий столь нужные нам процессы синаптической пластичности, дифференциации и устойчивости к повреждающим воздействиям.

Не исключено, что, помимо упомянутого, при депрессии в нервной ткани растет концентрация провоспалительных цитокинов, которые запускают нейротоксические процессы (аналогичные аутоимунным). И их активность также подавляется нейротрофическими факторами.

Дело это не быстрое, и таким образом можно объяснить длительный период разворачивания терапевтического эффекта антидепрессанта. Конечно, это объяснение тоже хромает, но выглядит гораздо убедительнее.

Часть четвертая, в которой автором предполагался срыв покровов и полное разоблачение черной магии, но получилось как всегда


Рисунок 5. Схема действия антидепрессантов., Получается, что не поднятие настроения приводит к снижению эмоциональных искажений (как нарисовано сверху). Все прямо наоборот — это снижение эмоционально-когнитивных искажений влечет за собой восстановление настроения (внизу).

Есть, правда, одно скользкое место, которое авторы упомянутой статьи быстро проскакивают. Дело в том, что нет никаких поводов думать, что наше абстрактное вербальное мышление каким-то образом способно воздействовать на нейрональные процессы глубоко лежащих отделов мозга. Скорее есть поводы думать, что нет, мышление не влияет на эмоции. Но оставим это для последующих исследователей.

Эпилог, в котором, если кто не понял, мы подытожим, что отгадки не будет, т.к. у этой задачи нет решения

До сих пор не существует абсолютного и общепринятого ответа на вопрос, — как и почему действуют антидепрессанты. И, что еще важнее, почему они часто не действуют. И почему настолько индивидуальны реакции и на первый взгляд одинаковые по механизму препараты могут подействовать, а могут и не подействовать. Мы постоянно сужаем круг, и каждый раз, когда кажется, что ответ найден, — он снова ускользает. Сегодня мы знаем больше, чем вчера, а вчера знали больше, чем позавчера. И все равно до окончательного решения еще очень далеко.

Первоначально статья опубликована в личном блоге автора.

Словарик

Исторический экскурс, посвященный трициклическим антидепрессантам (ТЦА), продолжает серию аналитических исследований событий из истории психофармакотерапии. Ранее нами была проведена систематизация данных из истории селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), мультимодальных серотонинергических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и атипичных нейролептиков. При работе над настоящим исследованием мы в большей степени, чем ранее, столкнулись с проблемой противоречивости мнений, высказываемых при описании исторических событий, особенно в современной литературе. Многие из таких разногласий по возможности были устранены при помощи изучения литературных первоисточников. Мы будем признательны читателю за помощь в определении правильности представленных фактов. Настоящий исторический экскурс важен не только с общепознавательной точки зрения, но и с позиции лучшего понимания современного состояния вопроса терапии психических расстройств, а также в связи с тем опытом, который может быть извлечен из почти 70-летней истории ТЦА.

Появление первых ТЦА имипрамина и амитриптилина и начало их применения при лечении депрессии (конец 40-х — начало 70-х годов XX века)

Из-за большого сходства строения молекул имипрамина и хлорпромазина (идентичны по структуре боковой цепи и различаются по строению трициклического ядра) имипрамин был выбран для испытания при лечении больных шизофренией. Первоначально его клинические эффекты были исследованы врачом R. Kuhn в швейцарской психиатрической клинике, расположенной в коммуне Мюнстерлинген. Терапия оказалась неэффективной у больных шизофренией. Однако был отмечен положительный эффект при лечении пациентов с депрессивной симптоматикой [3]. Как позже вспоминал R. Kuhn, он сознательно избегал использования в исследовании рейтинговых шкал, а полагался только на клинический опыт врачей и медицинских сестер [4]. Этот пример ярко иллюстрирует тот факт, что в прошлом верные выводы об эффектах лекарственных средств делались обычными врачами на основании обсервационных наблюдений без применения не существовавших тогда методов доказательной медицины.

История изучения клинических эффектов имипрамина в 50-е годы R. Kuhn и другими исследователями хорошо описана, в том числе в самое последнее время [4—7]. Дублировать эти данные в рамках настоящей статьи нецелесообразно. Одно из исследований проводил швейцарский психиатр J. Angst. Из яркого интервью, данного им в 2012 г. [8], очевидно, с каким энтузиазмом в 50-е годы психиатры вели исследовательскую работу.

Имипрамин стал родоначальником группы ТЦА и первым ТЦА со стимулирующим действием. Внимание к имипрамину не ослабевает до сих пор. Его и сейчас применяют в клинической практике. Нередко имипрамин используют в качестве средства сравнения при исследовании клинических эффектов новых антидепрессантов. В последние десятилетия не раз публиковались обзоры об истории открытия и применения имипрамина и биографические очерки о пионерах в исследовании его эффектов. Всего лишь несколько лет назад первая статья R. Kuhn, посвященная результатам исследования клинических эффектов имипрамина, была переведена на английский язык [4].

Создание амитриптилина привнесло значительное новшество в лечение больных депрессией. Быстро было установлено, что из-за выраженного седативного эффекта его применение гораздо эффективнее при лечении больных тревожной депрессией, чем терапия другими антидепрессантами, которые имелись в распоряжении психиатров в то время: имипрамином и ИМАО. Амитриптилин стал родоначальником группы седативных антидепрессантов. До сих пор он рассматривается в качестве золотого стандарта при исследовании клинических эффектов новых антидепрессантов.

Значительное расширение группы ТЦА и начало применения кломипрамина при лечении неврозов (60-е — 70-е годы XX века)

Создание и совершенствование классификаций ТЦА (60-е годы XX века — настоящее время)

В 60-е годы на основании особенностей химического строения ТЦА стали подразделять на третичные и вторичные амины. После завершения периода создания ТЦА группа третичных аминов оказалась более многочисленной, чем группа вторичных аминов. Первоначально такое разделение основывалось исключительно на химическом принципе. Однако в дальнейшем появились данные о различии их нейрохимических и клинических эффектов. На стыке 70-х и 80-х годов стало очевидным, что третичные амины (имипрамин, амитриптилин) в большей степени блокируют обратный захват серотонина и обладают большей выраженностью седативного действия и холинолитических побочных эффектов, а вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин) в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, обладают большей выраженностью стимулирующего действия и меньшей выраженностью холинолитической активности [31]. Также оказалось, что третичные амины обладают большей силой антидепрессивной активности, чем вторичные амины. Практическое значение этих данных заключалось в рекомендации начала терапии со вторичных аминов [32]. В случае их неэффективности рекомендовалось использовать третичные амины [33].

Появление оригинальных советских ТЦА хлорацизина, флуацизина, пипофезина и их дальнейшая судьба (конец 50-х годов XX века — настоящее время)

Флуацизин характеризовали как антидепрессант с умеренным тимолептическим действием (слабее, чем у других ТЦА) и выраженными седативным/противотревожным и холинолитическим эффектом. Эти особенности определили возможность его применения при тревожных (но не при заторможенных) депрессиях [38, 44]. Отмечалось, что в отличие от других ТЦА терапия флуацизином не приводит к обострению продуктивной симптоматики у больных шизофренией и способствует ослаблению депрессивного аффекта при нейролептической депрессии [43, 44]. Сильная выраженность холинолитического действия позволила применять флуацизин в качестве корректора лекарственной экстрапирамидной симптоматики. После распада СССР флуацизин еще некоторое время применялся в России, Украине и некоторых других странах СНГ.

В 60-е годы во ВНИХФИ под руководством М.Д. Машковского в лаборатории, возглавляемой М.Н. Щукиной, проводился поиск новых антидепрессантов. Были синтезированы трициклические соединения — производные диазафеноксазина [40]. Одно из них — оригинальный отечественный антидепрессант пипофезин — было получено в 1969 г. [45]. В 1978 г. ВОЗ утвердила это название в качестве МНН. Многие современные авторы указывают, что пипофезин был первым оригинальным отечественным антидепрессантом, однако, как свидетельствует анализ исторических фактов, это не так.

М.Д. Машковский и его коллеги показали, что пипофезин обладает психофармакологическими свойствами, характерными для других антидепрессантов. Было установлено, что в отличие от других ТЦА пипофезин не вызывает холинолитического эффекта [40]. Сообщалось, что его токсичность в 2 раза ниже, чем токсичность имипрамина.

Изучение клинического эффекта пипофезина свидетельствовало о том, что сила его антидепрессивной активности сравнительно невысока. В 1975 г. Г.Я. Авруцкий [46] писал, что по силе антидепрессивного эффекта пипофезин уступает имипрамину и амитриптилину. Его рекомендовали применять при депрессиях легкой и средней степени тяжести. Примечательным наблюдением было то, что применение пипофезина у больных шизофренией не вызывало развития ее обострений, что расширило возможность безопасного лечения шизофренических депрессий.

Создание ТЦА в восточноевропейских странах социалистического лагеря и дальнейшая судьба их представителей: досулепин и другие ТЦА (1957 г. — 60-е годы XX века)

В стороне от процесса создания ТЦА не остались государственные фармацевтические организации восточноевропейских стран социалистического лагеря. Лидером среди них (за исключением СССР) была Чехословакия. Известно несколько ТЦА, синтезированных в этой стране.


В 1952 гг. журнал Life опубликовал материал об успехах в лечении туберкулеза. На фотографии были изображены танцующие пациенты, почувствовавшие удивительный прилив энергии во время испытаний нового лекарства – ипрониазида. Так началась история антидепрессантов первого поколения: ингибиторов МАО и ТЦА.


В 1980-90 гг. пришло время второго поколения антидепрессантов: СИОЗС и СИОЗСиН. Третьего поколения пока не видно. Другие области медицины развиваются намного быстрее, чем психофармакология. Возникает все больше сомнений в эффективности антидепрессантов.

Ответом на эти сомнения стал мощный обзор сотен исследований, опубликованный в Lancet и показывающий, что антидепрессанты на самом деле работают. Однако, следует помнить, что этот обзор основан на данных, полученных в результате исследований, у которых есть свои недостатки.

Диагноз

Авторы обзора работали с исследованиями, в которых проверялась работа препаратов при депрессии. Но депрессия – весьма гетерогенное расстройство.

DSM и МКБ создавались для клинического использования, а не для исследовательской работы. Фейнеровский критерий для исследования депрессии – симптомы должны длиться месяц. В DSM-3 и более новых версиях DSM период сокращен до двух недель.

В исследованиях часто не делают того, что делают практикующие врачи: беседы с родственниками, сбор информации из истории болезни. В большинстве исследований собираются данные о пациентах, лечащихся амбулаторно, а не в стационаре, где есть больше возможностей наблюдать за пациентом.

Ситуацию с диагнозом и оценкой ответа на лечение улучшит использование биомаркеров депрессии, которые еще предстоит найти.

Участники

Мета-обзор охватил данные о более чем 100 000 пациентов. Есть серьезные сомнения в том, что участники для исследований антидепрессантов отбираются со всей полагающейся строгостью. В США на каждом шагу можно увидеть рекламные объявления с приглашением поучаствовать в испытаниях антидепрессантов. Это большая проблема таких исследований – плата за участие может существенно влиять на реакцию участника на препарат.

Практика

Многие исследования, включенные в мета-обзор Cipriani A. et al, не учитывали факторы, присутствующие в “реальности”, т. е. в практике врача. Начать с того, что диагноз “депрессия” не означает, что врач обязан в качестве средства первой линии использовать психофармакологию. Накапливается все больше доказательств того, что эффективность антидепрессантов зависит от степени депрессии. Например, есть данные о том, что при легкой форме депрессии СИОЗС не действуют. Есть депрессивные пациенты, которым достаточно психотерапии, чтобы прийти в норму. Включать таких людей в исследования эффективности антидепрессантов нельзя, это сильно исказит результаты.

Пока нет четкого представления о биомаркерах депрессии, в отборе участников для исследований будет очень силен субъективный фактор.

Лекарства

Любопытно, что самым эффективным антидепрессантом мета-обзор Cipriani A. et al признал амитриптилин, ТЦА, который используется уже более 30 лет.

Дело в том, что обзор охватывает период, который начинается в конце 1970 гг. В те времена психиатры прописывали ТЦА по трем причинам: они считались эффективными при тяжелой депрессии, а при легкой депрессии пациент мог лечиться у врача общей практики, не добираясь до психиатра; у ТЦА есть проблемы с переносимостью, их нужно медленно титровать по контролем врача – врачи общей практики этим не занимались, поэтому психиатры брали применение ТЦА на себя; так как ТЦА могли навредить соматическому здоровью, врачи использовали их тогда, когда были уверены, что будет положительный эффект. Отсюда большая доля задокументированных успешных случаев лечения ТЦА.

СИОЗС безопаснее. Поэтому их назначают всем подряд, и делают это не только психиатры. Отсюда разница в пропорциях успешных случаев ТЦА и СИОЗС.

Мета-обзор Cipriani A. et al говорит об эффекте плацебо в 35 % случаев. В этом нет никакой сенсации. Во-первых, это подтверждает наличие проблем с отбором участников. Во-вторых, при лечении психических заболеваний эффект плацебо не может не существовать. Сам факт участия в исследовании может оказывать активизирующее воздействие на пациента с депрессией (чтобы прийти к врачу, нужно встать пораньше, принять душ, причесаться, опрятно одеться, выйти из дома, вступить в социальный контакт и т. д.).

Читайте также: