Генно инженерные биологические препараты реферат

Обновлено: 06.07.2024

Актуальность: Иммуновоспалительные заболевания относятся к числу распространенных и тяжелых болезней человека, их частота в популяции приближается к 10%. Аутоиммунный и воспалительный процессы составляют основу патогенеза воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний. Считается, что в основе патогенеза лежат аномальные реакции иммунной системы, приводящие к выработке антител к собственным клеточным белкам и циркулирующих иммунных комплексов, с развитием гранулематозного воспаления и васкулитов, а также влияние генетических факторов.

Прогноз и течение заболевания во многом зависит от возможности ранней диагностики, которая позволяет проводить активную терапию в дебюте болезни, что позволяет существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз при воспалительных заболеваниях кишечника и ревматических заболеваниях и отсрочить развитие инвалидности. В 25% случаев воспалительные заболевания кишечника могут дебютировать не только симптоматикой со стороны желудочно-кишечного тракта, но и внекишечными проявлениями, затрудняя диагностику, отодвигая начало адекватной терапии, ухудшая прогноз заболевания. Поражение опорно-двигательного аппарата при воспалительных заболеваниях кишечника является внекишечным проявлением заболевания и относится к группе серонегативных спондилоартритов (так называемые энтерогенные спондилоартриты). При аксиальном спондилоартрите воспалительные заболевания кишечника встречается в 4-6% случаев. Субклиническое поражение кишечника у больных с анкилозирующим спондилитом - в 2/3 случаев (выявляется эндоскопически, морфологически) встречается в 5-14% случаев при язвенном колите, в 10-20% - при болезни Крона.

В лечении воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) и ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит) имеются общие препараты с потенциальным болезнь-модифицирующим действием и общие подходы - лечение до достижения цели (T2T). Однако, более чем у половины пациентов лечение стандартными методами даже на ранней стадии болезни не позволяет надежно контролировать прогрессирование заболевания, развитие жизнеугрожающих осложнений или ассоциируется с тяжелыми нежелательными реакциями.
Одним из самых крупных достижений медицины ХХ столетия является патогенетическое обоснование и применение генно-инженерной биологической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника и ревматических заболеваниях. Несмотря на отсутствие этиотропного лечения воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний, быстрое развитие высоких медицинских и фармацевтических технологий способствует созданию все большего количества новых лекарственных препаратов, что безусловно, повышает эффективность лечения этих заболеваний. Генно-инженерная биологическая терапия – это использование в терапевтических целях активных веществ и механизмов, которые играют существенную роль в функционировании основных биологических систем организма (антител, цитокинов, клеточных рецепторов, их антагонистов и т.д.). Однако, не все генно-инженерные биологические препараты одинаково эффективны при воспалительных заболеваниях кишечника и ревматических заболеваниях.

В рамках программы мы изучим:

Эпидемиологические, патогенетические механизмы развития воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний, частоту и виды внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника и внескелетных проявлений при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите.
Иммунодиагностику воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний.
Основные показания для назначения генно-инженерных биологических препаратов при воспалительных заболеваниях кишечника и ревматических заболеваний с учетом коморбидности.
Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов при воспалительных заболеваниях кишечника и ревматических заболеваниях.
Причины вторичной неэффективности генно-инженерных биологических препаратов.
Показания, методы переключения и оптимизации терапии генно-инженерными биологическими препаратами в рамках одного класса препаратов, алгоритм перехода на генно-инженерные биологические препараты с другим механизмом действия.
Мониторинг ведения пациентов, получающих генно-инженерные биологические препараты.
Перспективы современной биологической терапии воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний.

База: отделение ревматологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, отделение лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.

Кураторы стажировки: Парфенов А.И., д.м.н., профессор, заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Лукина Г.В., д.м.н., профессор, руководитель отдела ревматологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Князев О.В., д.м.н. заведующий отделением лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Ручкина И.Н., д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Каграманова А.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Лищинская А.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Волнухин Е.В., к.м.н., врач ревматологического отделения ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Еременко П.И., врач ревматологического отделения, ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Савенкова Н.А., к.м.н., заведующий ревматологическим отделением ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Александрова Е.Н., д.м.н., заведующий иммунологической лабораторией ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Новиков А.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник иммунологической лабораторией ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.

Сегодня медицина не стоит на месте, а постоянно развивается и движется вперед, и все благодаря прогрессу в сфере науки. Врачи постоянно работают над усовершенствованием методов диагностики и лечения. Число пациентов с ревматологическими заболеваниями постоянно растет. Большинство ревматологических болезней характеризуется тяжелыми осложнениями и дает большой процент инвалидности.

В статье речь пойдет о генно-инженерной биологической терапии, которая стала большим прорывом в ревматологии. Об этом мы беседуем с главным ревматологом Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ Лейсан Ильдаровной Мясоутовой.

— Лейсан Ильдаровна, расскажите, пожалуйста, о применении генно-инженерных биологических препаратов в ревматологии?

— В России генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются с начала 21 века. Основными показаниями для их применения являются ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит), псориатический артрит. Внедрены в практику препараты для лечения системной красной волчанки, системных васкулитов.

Первыми препаратами из группы ГИБП стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО), которые появились на рынке более 20 лет назад. Сейчас они известны нашим коллегам по всему миру. Их получили и получают миллионы пациентов. Это препараты первой линии, которые относятся к числу наиболее эффективных. Кроме ревматологии ингибиторы ФНО применяются в гастроэнтерологии при лечении таких заболеваний как язвенный колит и болезнь Крона.

Круг лекарственных средств, относящихся к ГИБП, продолжает расширяться. Появились так называемые препараты второй линии с другими механизмами действия, они назначаются при ревматоидном артрите в случае неэффективности ингибиторов ФНО.

В настоящее время существуют разные мнения о том, стоит ли данные препараты принимать пожизненно, либо в некоторых случаях возможен перерыв в терапии. Ведущие эксперты мира, имеющие 10-20-летний опыт использования этих препаратов, говорят о том, что ряд препаратов на время можно отменить или заменить на другие. С этими препаратами мы работаем достаточно давно, и, на наш взгляд, отмена этого препарата в ряде случаев приводит к обострению основного заболевания. Вообще это вопрос проб и ошибок. Важно при работе с такими препаратами учитывать их как положительные свойства, так и побочные эффекты.

— Какие мероприятия по ревматологии планируются в наступившем году?

— 2014 год является знаковым для Казанской ревматологии. Кроме юбилея ревматологического Центра, весна этого года значима тем, что будет отмечаться 200-летие Казанского государственного медицинского университета, в рамках этих мероприятий традиционно в апреле месяце кафедра госпитальной терапии, которая работает совместно с Центром ревматических заболеваний и остеопороза будет проводить Салиховские чтения. Это ежегодное мероприятие является значимым для всех ревматологов Приволжского федерального округа.

— В Республике Татарстан какие ревматические заболевания относятся к самым распространенным?

— Самыми распространенными заболеваниями являются остеоартроз и остеопороз. Эти заболевания более просты в плане патогенеза. Они относятся к группе социально-значимых, и им подвержены большинство лиц пожилого возраста. Однако в лечении этих заболеваний такого прогресса мы не наблюдаем.

— С какими трудностями сталкивается практикующий врач-ревматолог?

— Это самый сложный вопрос. Естественно, возникают вопросы, на которые мы не можем ответить. И этот процесс очень динамичный. При работе с ГИБП мы ощутили потребность во врачах других специальностей.

-Сейчас идет колоссальная совместная работа с травматологами-ортопедами во главе с заведующим кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, профессором И.Ф. Ахтямовым в плане протезирования наших пациентов, в том числе и находящихся на биологической терапии, решаются проблемы терапии остеопороза.

— Вторая специальность, в которой мы заинтересованы, это фтизиатрия. Основной побочный эффект наших препаратов — развитие оппортунистических инфекций и, в первую очередь, туберкулеза. Поэтому идет совместная работа с кафедрой фтизиопульмонологии КГМУ, которую возглавляет профессор А.А. Визель и Казанским фтизиатрическим диспансером. Десять лет назад мы не могли даже подумать, что у нас будут тесные взаимоотношения с врачами-фтизиатрами.

— Налаживаются взаимоотношения с врачами-дерматологами, так как псориатический артрит лечат как дерматологи, так и ревматологи.

— Началось активное взаимодействие с детскими ревматологами, так как при лечении детей с ревматологическими заболеваниями также применяются ГИБП. Совместно с детскими ревматологами решаем все возникающие вопросы, активно работаем с сотрудниками кафедры госпитальной педиатрии КГМУ, Детской республиканской клинической больницы.

— Важными аспектами пролонгирования генно-инженерной биологической терапии являются финансовые вопросы и возможные побочные эффекты. Мы советуемся с коллегами из Института ревматологии РАМН (Москва) путем онлайн-конференций либо отправляем сложных пациентов на консультацию к более высококвалифицированным специалистам. И последним, значимым этапом при работе с пациентами, получающих ГИБП (на нашей базе их около 100 человек) является проведение школ для больных.

— Возможна ли профилактика разрушения суставных хрящей при интенсивных нагрузках современного человека, а также восстановление разрушения хряща без побочных негативных явлений со стороны ЖКТ?

— В США и странах Западной Европы в ревматологии активно применяется гидролизат коллагена. Его можно применять как людям молодого возраста с профилактической целью, так и пациентам, страдающим остеоартритом для предотвращения дальнейшего разрушения хряща. Важно, чтобы форма гидролизата коллагена была в наиболее усваиваемой организмом жидком форме, которая есть на прилавках аптек.

В апреле 2013 года на базе модернизированной Городской клинической больницы № 7 в новом формате открылся кабинет генно-инженерной биологической терапии. Он уникален и является одним из лучших в Поволжье. На базе ревматологического отделения работает сертифицированный врач, который занимается генно-инженерной биологической терапией и обученная медицинская сестра, выполняющая техническую сторону вопроса. Подобного рода специалистов, работающих в кабинете антицитокиновой терапии в ПФО пока нет.

Для цитирования: Белов Б.С., Насонов Е.Л. Генно–инженерные биологические препараты и инфекции у больных ревматоидным артритом: современное состояние проблемы. РМЖ. 2009;21:1418.

В последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, связанные в первую очередь с активным внедрением в клиническую практику так называемых генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на специфические компоненты патогенеза ревматических заболеваний (РЗ). По мере накопления мирового клинического опыта стало понятно, что применение этих препаратов ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разнообразной природы и локализации.

О высокой частоте коморбидных инфекций (КИ), осложняющих течение РА, известно в течение последних 45 лет. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и занимают 2–3–е место по частоте среди причин смерти этих пациентов [1]. По данным российских исследований, в 2002–2005 гг. (т.е. до активного применения ГИБП) частота КИ у стационарного контингента больных составляла 9,7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной среди пациентов с ревматоидным артритом (РА) – 38,1% [2].

В соответствии с результатами когортного исследования к наиболее частым инфекционным осложнениям РА относятся (в порядке убывания): септический артрит, остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, пневмония [3]. По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РЗ являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора, увеличение СОЭ, а также лечение глюкокортикоидами [4]. В ходе годового проспективного исследования показано, что применение метотрексата у больных РА вело к достоверному повышению общего числа вторичных КИ по сравнению с контролем (62,5 и 47% соответственно, р

Ингибиторы фактора некроза
опухоли– a

Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли– a (ФНО– a ), привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО– a (иФНО– a ), в первую очередь при РА, имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований была выявлена такая проблема, как увеличение частоты развития и тяжести течения инфекций, включая оппортунистические (инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония и др.), а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь туберкулеза (ТВ). Помимо этого регистрировались случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Данные, касающиеся риска развития инфекций, были весьма противоречивыми. Так, в большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) указывалось на низкую частоту развития тяжелых инфекций, схожую с таковой для иных БПВП (в частности, метотрексата) или в целом для больных РА (табл. 1). В то же время применение иФНО– α в реальной клинической практике при РА и других РЗ привело к явному нарастанию частоты инфекций, включая тяжелые. В ходе рандомизированного исследования, включавшего 709 пациентов с различными РЗ, британские авторы констатировали, что при активном применении иФНО– α в период с 1997 по 2004 г. частота развития серьезных инфекций, т.е. требовавших госпитализации и парентерального применения антибиотиков, возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто–лет [17]. Еще более впечатляющи данные швейцарских исследователей, согласно которым на фоне терапии инфликсимабом и этанерцептом серьезные инфекции развились в 18,3% случаев. При этом ежегодная частота серьезных инфекций у больных РА при лечении указанными ГИБП увеличилась с 0,008 до 0,181 на 100 пациенто–лет, т.е. в 22 (!) раза [18].

По данным крупного когортного исследования, включавшего более 5 тыс. больных РА, риск развития верифицированных бактериальных инфекций у пациентов, получавших иФНО– α , по сравнению с таковыми, принимавшими метотрексат, был в 2 раза выше в целом и в 4 раза выше в течение первых 6 мес. терапии [19].

Повышенная частота развития инфекционных осложнений при лечении иФНО– α подтверждается данными национальных регистров. Так, среди больных РА, включенных в Британский регистр биологических препаратов, частота серьезных инфекционных осложнений в течение первых 90 дней терапии иФНО– α превышала таковую при лечении БПВП как в целом, так и для этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба в отдельности (в 4,6, 4,1, 5,6 и 3,9 раза соответственно) [20]. По данным Германского регистра, частота развития серьезных бактериальных инфекций при лечении РА этанерцептом составила 6,4, инфликсимабом – 6,2, БПВП – 2,3 на 100 пациенто–лет (р=0,016) [21]. Анализ данных Шведского регистра показал, что частота развития серьезных инфекций на фоне стартовой иФНО– α –терапии составила 5,4, а при неэффективности последней и замене одного иФНО– α на другой – 10 на 100 пациенто–лет [22]

Вышеизложенное вызвало необходимость разработки рекомендаций по раннему выявлению, диагностике и профилактике ТВ при планировании и проведении иФНО– a – терапии у больных РЗ. В настоящее время соответствующие рекомендации разработаны и внедрены в клиническую практику в различных странах, в т.ч. в России [29].

Данные исследований, касающихся применения иФНО– a у больных, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) и С (HCV), представляются неоднозначными. В частности, у больных с HBV показана важная роль ФНО– a в клиренсе и, при взаимодействии с интерфероном, подавлении вирусной репликации. Следовательно, ингибиция ФНО– a может привести к снижению элиминации и нарастанию репликации HBV и, таким образом, к рецидиву гепатита. Подтверждением этому служат описания случаев реактивации HBV–инфекции, ведущей к развитию фульминантного гепатита у больных РА и болезнью Стилла на фоне терапии инфликсимабом [30,31]. В соответствии с опубликованным в 2008 г. консенсусом по применению ГИБП при РЗ назначение иФНО– a не показано больным с верифицированной HBV–инфекцией [32]. Однако ряд авторов полагает, что при наличии четких показаний и отсутствии альтернативы иФНО– a –терапия может быть (с осторожностью!) проведена у HBV–носителей при обязательном профилактическом применении противовирусных препаратов расширенного спектра (ламивудин, энтекавир и др.). Последние назначают за 2–4 недели до начала иФНО– a –терапии и продолжают по меньшей мере 6–12 мес. после ее окончания [33,34].

Случаи реактивации HCV при лечении ГИБП на сегодняшний день не описаны. Тем не менее интерес исследователей к этой проблеме по–прежнему велик. Известно, что ФНО– a наряду с другими провоспалительными цитокинами вырабатывается при HCV–инфекции и, следовательно, играет важную роль в естественном течении болезни. Показано, что ФНО– a может индуцировать продукцию трансформирующего фактора роста– b , экспрессия которого тесно связана с гистологической выраженностью активности процесса и долькового некроза у больных с хронической HCV–инфекцией. Более того, высокие уровни ФНО– a оказывают негативное влияние на ответ макроорганизма больного HCV при терапии интерфероном [35]. Следовательно, блокирование ФНО– a могло бы иметь благоприятные последствия для больных с HCV–инфекцией. Показано, что комбинация этанерцепта со стандартной противовирусной терапией (интерферон + рибавирин) приводила к более благоприятному результату (p=0,04) [36]. Однако длительность терапии в этом исследовании не превышала 3–9 мес. Для окончательной оценки безопасности применения иФНО– a , равно и других ГИБП при РЗ в сочетании с HCV, необходимы крупномасштабные исследования с более длительными сроками лечения и наблюдения.

Таким образом, повышенный риск развития инфекций – это нежелательное явление, специфичное для всей группы иФНО– a . Наличие его в целом не зависит от конкретного механизма блокады ФНО, технологии производства, способа введения и других характеристик препарата. Частота серьезных бактериальных инфекций при лечении иФНО– a возрастает в 2–4 раза, особенно в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании с метотрексатом. По данным плацебо–контролируемых исследований, частота инфекций и их структура являются примерно одинаковыми для инфликсимаба, этанерцепта (кроме TB) и адалимумаба.

Ритуксимаб представляет собой генно–инженерные химерные (т.е. состоящие из человеческого и мышиного белка) моноклональные антитела к CD–20–антигену В–клеток. Основное показание для его назначения – лечение среднетяжелого и тяжелого РА, резистентного к иФНО– a . Кроме того, ритуксимаб с успехом применяют и при других РЗ (системная красная волчанка, синдром Шегрена, васкулиты и др.).

По данным РКИ (табл. 2), при лечении ритуксимабом отмечено повышение частоты развития инфекций (в т.ч. серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей), однако достоверных отличий от препаратов сравнения не наблюдалось. В частности, в рамках IIB фазы исследований [38] частота инфекций составила 28% среди больных, получавших терапию метотрексатом, и 35% для каждой из групп ритуксимаба. В ходе исследования REFLEX показатели серьезных инфекций составили 3,7 и 5,2 на 100 пациенто–лет для плацебо и ритуксимаба соответственно [39]. По данным РКИ, в целом частота серьезных инфекций среди больных РА, получавших ритуксимаб, составила 5,0, в группе контроля 3,4, на 100 пациенто–лет [40]. При длительном проспективном наблюдении за обширной когортой больных РА (1053 человека), получавших ≥1 инъекции ритуксимаба, показана сохраняющаяся (но не нарастающая) частота развития инфекций (включая тяжелые) (табл. 3) [41].

Данные, свидетельствующие о повышении риска развития ТВ или оппортунистических инфекций, вызываемых условно–патогеными возбудителями, у больных, принимавших ритуксимаб по поводу РА, отсутствуют. В то же время имеются описания случаев реактивации HBV–инфекции у больных с лимфомами. Это может накладывать ограничения на применение ритуксимаба при РА в сочетании с упомянутой инфекцией. Заслуживают внимания факты успешного и безопасного применения ритуксимаба у больных с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с HCV [42]. Тем не менее у некоторых из этих пациентов имели место случаи транзиторной HCV–виремии [43]. В соответствии с рекомендациями Французского общества ревматологов, у больных с активными HBV– и HCV–инфекциями вопрос о назначении ритуксимаба необходимо решать только после консультации гепатолога [44].

Таким образом, применение ритуксимаба, как и других иммуномодулирующих препаратов, повышает риск развития инфекций у больных РА. Частота развития серьезных инфекций составляет 5/100 пациенто–лет и существенно не меняется после повторных инъекций препарата. Несмотря на отсутствие указаний на развитие ТВ в рамках исследований по ритуксимабу, необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство больных, включенных в РКИ, составляли пациенты с предшествующей безуспешной иФНО– a –терапией. Следовательно, всем им уже проводили скрининг на ТВ. По мнению экспертов уже упоминавшегося консенсуса–2008, в настоящее время недостаточно данных для принятия решения о необходимости (или нецелесообразности) скринингового обследования на ТВ пациентов с РА до начала применения ритуксимаба. Поэтому врачу следует сохранять настороженность в отношении возможного развития ТВ на фоне терапии этим препаратом.

Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из 2 компонентов – внеклеточного домена CTLA4 и фрагмента Fc глобулина IgG1. Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаимодействию с ними CD28 на поверхности Т–лимфоцитов, тем самым блокируя активацию последних.

Таким образом, лечение абатацептом ассоциируется с умеренным риском развития бактериальных инфекций, возрастающим при одновременном применении абатацепта и иФНО– a .

Тоцилизумаб – препарат, являющийся рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина–6 (ИЛ–6), блокирующим оба сигнальных пути ИЛ–6–зависимой клеточной активации.

В настоящее время программа клинических исследований тоцилизумаба включает около 4 тыс. больных РА, что позволяет составить определенное впечатление не только об эффективности, но и о безопасности этого препарата.

Как видно из рисунка 1, частота серьезных инфекций, развивавшихся при лечении тоцилизумабом, была аналогичной таковой у больных, получавших иФНО– a . Также сходной была структура инфекционных осложнений, которые включали пневмонию, флегмону, herpes zoster–инфекцию, бактериальный артрит и реактивацию, латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных. В отдельных случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Описано 2 случая развития ТВ у больных РА, длительно (1,5 и 2 года) получавших тоцилизумаб [62], что обусловливает необходимость проведения соответствующего скрининга до начала лечения. Кроме того, по мнению экспертов Японского колледжа ревматологов [63], в целях минимизации развития оппортунистических инфекций больные с РА перед назначением тоцилизумаба должны соответствовать следующим условиям; а) число лейкоцитов периферической крови ≥4000/мм3, б) число лимфоцитов периферической крови ≥1000/мм3, в) отрицательный сывороточный тест на 1,3– b –D–глюкан (маркер глубоких инвазивных микозов).

При формировании антибактериальной защиты макроорганизма особая роль ИЛ–6 состоит еще и в том, что он, с одной стороны, являясь эндогенным пирогеном, инициирует повышение температуры тела, с другой – стимулирует продукцию белков острой фазы. Вследствие этого при лечении больных РА тоцилизумабом клинические (лихорадка, слабость) и лабораторные (повышение СОЭ и СРБ) симптомы инфекционного процесса могут быть стертыми или отсутствовать. Следовательно, необходимо сохранять высокую степень настороженности с целью раннего выявления инфекционных осложнений, в т.ч. серьезных. В качестве казуистики приводят описание случая тяжелой пневмонии с минимальными поначалу клиническими проявлениями и развитием шокового состояния в течение 1–х суток от начала терапии тоцилизумабом [64].

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточное количество антиинфекционных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфекциями в ревматологии, как и в других областях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствованию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин.

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю за заболеваниями (Center of Disease Control – CDC) и Североамериканского общества по инфекционным болезням от 2009 г., всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обусловленной как самим заболеванием, так и применением иммуномодулирующих препаратов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции [65,66]. Данное положение с полным правом можно экстраполировать на большинство больных РЗ, включая и категорию пациентов, рассматриваемую в настоящей статье.

Не могут ли механизмы, которые обусловливают повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям, вызвать ослабленный иммунный ответ на вакцину? Не приведет ли вызванная вакциной активация иммунной системы к развитию или обострению уже имеющегося РЗ? Эти два вопроса оставались до последнего времени главными сдерживающими факторами широкого применения вакцинации в ревматологии. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого–либо негативного влияния иммунизации на течение основного РЗ, а также о сохранении или небольшом статистически незначимом уменьшении уровня индуцируемых вакциной противоинфекционных антител, в т.ч. у больных РА, получающих ГИБП.

Данные о влиянии иФНО– a на поствакцинальный иммунный ответ суммированы в таблице 4. В работе Kaine и соавт. [68] после назначения противогриппозной вакцины протективный уровень антител у больных РА, получавших адалимумаб, не отличался от такового в плацебо–контроле (98 и 94,55% соответственно). По данным этих же авторов, протективные уровни антител после введения 23–валентной полисахаридной пневмококковой вакцины также были аналогичными в указанных группах (85,9 и 81,7% соответственно). В проспективном когортном исследовании голландских авторов [75] протективный уровень антител в ответ на вакцинацию против гриппа сохранялся у 80% больных, получавших иФНО– a , 82–93% – прочие БПВП и 89–94% – в здоровом контроле. Поствакцинальные титры антипневмококковых антител у больных РА, получавших иФНО– a , не отличались от таковых в контроле и значимо превосходили данные, полученные при лечении метотрексатом [69].

Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет важное значение в курации больных РА, получающих ГИБП, несмотря на то, что в некоторых исследованиях иммунный ответ на указанные вакцины был неполным. Назначение живых вакцин противопоказано. Иммунизацию указанными вакцинами целесообразно проводить не менее чем за 4 недели до начала лечения ГИБП. В целях отработки более четких показаний для вакцинации и оценки влияния на ее результаты различных ГИБП необходимы дальнейшие многоцентровые крупномасштабные исследования.

В заключение считаем целесообразным акцентировать внимание врачей на наиболее важных моментах, связанных с минимизацией влияния инфекции на терапию ГИБП.

На исходном этапе :

• тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями;

• исключение больных с клинически значимой инфекцией в активной форме;

• тщательное обследование с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае ее обнаружения, отсрочка начала терапии ГИБП;

• крайняя осторожность при решении вопроса о лечении ГИБП у больных с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с хронической инфекцией или наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций.

Во время и после лечения :

• информация больных о возможности ГИБП повышать способность к развитию инфекций;

• инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышение tº тела, общая слабость, кашель или гриппоподобные симптомы) или признаков, позволяющих заподозрить туберкулез (субфебрилитет, длительно сохраняющийся кашель, снижение массы тела и др.);

• тщательное наблюдение как минимум в течение 6 мес. после окончания лечения ГИБП (в частности, иФНО– a );

• прекращение терапии ГИБП при развитии тяжелой инфекции и проведение в связи с этим соответствующего обследования и лечения.

Генно-инженерная терапия — это современная терапия с применением генно-инженерных биологических препаратов. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — это лекарственные средства, различными по механизму действия. Они могут блокировать и ингибировать цитокиновые рецепторы, являются гуманизированными или человеческими моноклональными антителами и.т.д.

Говоря простым языком, в препаратах имеются молекулы, способные прерывать взаимодействия между клетками хозяина и субстанциями, провоцирующими бесконтрольное воспаление.

Такие лекарства используют только ревматологи?

Нет. Также эти препараты используют гематологи, онкологи, гастроэнтерологи, офтальмологи и неврологи, но назначаться они могут только узкоспециализированными экспертами. Ревматолог не может назначить терапию онкологическому пациенту, гастроэнтеролог — пациенту офтальмолога.

Всем ли пациентам с аутоиммунной патологией можно назначать такую терапию?

Нет, однозначно. Имеются строгие показания и противопоказания. Агитация ,что ГИБП — это панацея для всех пациентов, ошибочна и вредоносна.

Связано ли это с высокой стоимостью препаратов?

Экономический аспект, естественно, имеет значение. Но во главу угла ставится здоровье пациента. Это довольно новая группа препаратов, нуждающаяся в крайне аккуратном и выверенном назначении. До первого введения или приема медикамента пациент должен быть детально обследован, необходимо оценить активность заболевания. Необходимо, чтобы это была не субъективная оценка самочувствия, а ряд исследовательских индексов активности. Помимо этого, должна быть доказана неэффективность других лекарственных средств.

Стоит ли приобретать генно-инженерные препараты, не попробовав другие лекарства?

За генной инженерией будущее, а цитостатики — вчерашний день?

Можно ли принимать такие препараты без заключения ревматолога?

Данная группа средств требует регулярного взаимодействия с ревматологом. Самолечение может привести к огромному количеству проблем, например: отсутствие лекарственного обеспечения, ускользание эффекта, нежелательные побочные явления и обострение скрытых инфекций. Даже несколько инъекций, выполненных без назначения и контроля ревматолога, могут привести к плачевным исходам. Это авантюра, которая в некоторых случаях может привести к летальному исходу. Принимать ГИБП можно лишь по заключению врача, который умеет работать с ними и осуществлять контроль безопасности. Это очень важно.

В настоящем обзоре литературы рассмотрены вопросы эффективности и безопасности терапии генно-инженерно-биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Подробно освещены результаты рандомизированных исследований последних лет. Системный поиск литературы проводился по базам данных Scopus, Web of Science, MedLine, elibrary и др.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Введение

Ревматоидный артрит (PA) является хроническим, прогрессирующим и симметричным заболеванием соединительной ткани, которое включает такие специфические симптомы, как отек, скованность и боль в суставах. PA часто приводит к инвалидизации и затрудняет функциональную адаптацию пациентов [1]. У пациентов с PA часто отмечают депрессии, тревогу и стресс [2].

PA — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система поражает весь организм, особенно синовиальные соединения суставов. PA приводит к хроническому воспалению в суставах и инвалидности, если лечение не получается в полном объеме. Хотя точные причины PA не известны, многие ученые считают, что комбинация генетических признаков и триггеры окружающей среды ответственны за возникновение заболевания [3][4][5].

Эпидемиология

PA страдают больше 1 % населения всего мира. У женщин PA встречается в 3 раза чаще по сравнению с мужчинами [6]. PA наиболее чаще возникает у людей в возрасте от 40 до 65 лет. На Тайване распространенность и заболеваемость PA среди китайских мужчин и женщин намного ниже, по сравнению с остальными странами. Ежегодная

заболеваемость PA составила 15,8 случаев на 100 тыс. населения. Смертность у мужчин была выше, чем у женщин. Пациенты с PA имели более высокий риск смерти, особенно от заболеваний желудочно-кишечного тракта и инфекций, чем общее население Тайваня [7][8].

В развитие аутоиммунных реакций при PA важную роль играют гены, характерные для различных популяций. Более высокая распространенность PA в европейской популяции по сравнению с азиатской популяцией. Среди генетических факторов, идентифицированных в настоящее время, ген HLA-DRBl играет важную роль фактора предрасположенности PA в многочисленных этнических группах. Для европейской популяции специфическим геном является ΡΤΡΝ22, а для азиатской популяции — PADI4 [9].

Патогенез

В последнее время выявлено большое число генов с потенциальной восприимчивостью к PA. Пептидиларгинин-деиминаза 4 (PADI4) является одним из таких генов. Ген PADI4 распределяется в клетках различных гемопоэтических линий и определяется у большого количества людей с PA. Ген PADI4 расположен на хромосоме 1р36, где идентифицировано несколько полиморфизмов. Одним из наиболее исследованных полиморфизмов является PADI4-92 С/G. В ходе метаанализа, проведенного в Китае, установлена связь между полиморфизмом PADI4-92 C/G и риском PA, особенно в Южном Китае [12].

Остеопонтин (OPN) представляет собой иммунорегуляторный белок, который повышается при PA и остеоартрите. Фосфолированный остеопонтин повышает активацию макрофагов и остеокластов. Этот процесс регулируется внеклеточной резистентной к тартрату кислой фосфатазой. При PA синовиальная жидкость содержит недостаточное количество внеклеточной резистентной к тартрату кислой фосфатазы 5В, что ведет к увеличению фосфолированного остеопонтина и локального воспаления кости [13].

При PA фактор некроза опухоли (TNF) активирует фибробластоподобные синовиоциты (FLS), что увеличивают синовиальное воспаление. Фактор некроза опухоли индуцирует экспрессию генов двухфазно. Сначала преобладают нестабильные транскрипты, которые впоследствии замещаются стабильными транскриптами. Стабилизация транскриптов, индуцированная с фактором некроза опухоли, происходит в течение суток [14]. Фибробластоподобные синовиоциты являются наиболее распространенным типом клеток в местах воспаления при PA. Фибробластоподобные синовиоциты способствуют разрушению суставов цитокинами, хемокинами и молекулами, разрушающими матрикс. Фибробластоподобные синовиоциты отличаются от здоровых синовиальных фибробластов экспрессией маркеров, генетическими изменениями и внутриклеточным метаболизмом. Метаболические изменения происходят из-за воспаления в суставе, при котором концентрации питательных веществ, таких как глюкоза, кислород и глутамин, пространственно и временно гетерогенны. Эти метаболические изменения повышают обмен метаболитов между фибробластами и другими синовиальными клетками. Метаболические изменения глюкозы, фосфолипидов, биоактивных липидов (сфингозин-1-фосфат, лизофосфатидная кислота) участвуют в активации фибробласто- подобных синовиоцитов, что ведет к их вовлечению в аспекты инициации иммунного ответа или аномальных иммунных реакций [15].

Генно-инженерные-биологические препараты при PA Тоцилизумаб

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами интерлейкина-6 человека [16]. Для сравнения эффективности и безопасности применения тоцилизумаба и метотрексата было проведено 24-хнедельное рандомизированное двойное слепое исследование, в ходе которого 673 пациента поделили на несколько групп. Первая группа получала тоцилизумаб по 8 мг/ кг каждые 4 недели, вторая группа получала метотрексат, начиная с 7,5 мг, с титрованием дозы до 20 мг в неделю в течение 8 недель, а третья группа получала плацебо. С 12-й недели исследования уровень С-реактивного белка пришел в норму в группе с тоцилизумабом, в то время, как его уровень оставался выше нормы в группе с метотрексатом и плацебо [17].

В ходе изучения эффективности и безопасности применения тоцилизумаба было выяснено, что самой частой причиной прекращения лечения у пациентов было повышение ферментов печени: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Среди инфекционных заболеваний часто встречалась пневмония (12 случаев) [18].

В Японии было проведено исследование, в ходе которого ученые изучали безопасность применения тоцилизумаба в течение 3-х лет. Наиболее частой причиной смерти была инфекция (28,47 % случаев). В 14,58 % случаев причиной смерти были новообразования, среди которых часто встречалась лимфома. Это исследование показало, что профиль безопасности тоцилизумаба не ухудшался в течение 3 последующих лет лечения в отношении общей смертности, развития бактериальных инфекция, новообразований, перфорации желудка и сердечной недостаточности. Полученные данные подтверждают долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике [19].

Ритуксимаб

Ритуксимаб — моноклональное антитело, которое направляет трансмембранный белок CD20 на поверхность некоторых В-клеток. Связывание CD20 с В-клетками приводит к апоптозу В-клеток. Этот механизм приводит к селективному периферическому истощению В-клеток [20].

Эффективность ритуксимаба исследовалась в двух группах: получавших препарат в дозе 2x500 мг и 2x1000 мг. Клиническая эффективность в двух группах не отличалась, но во второй группе отмечалось рентгенологически значительное снижение повреждения через I год. Однако через 2 года в группе, применявшей более низкую дозу препарата, рентгенологически отмечалось также значительное снижение повреждения [21]. Обзор исследований показал, что ритуксимаб в сочетании с метотрексатом или лефлуномидом эффективнее монотерапии ритуксимабом. Таким образом, монотерапия ритуксимабом не рекомендуется в большинстве тактик лечения [22].

Инфликсимаб

Инфликсимаб — химерное моноклональное антитело, которое специфически связывает как растворимый, так и связанный с мембраной факторы некроза опухоли (TNF-a) [23].

В ходе исследования изучались ранние факторы, по которым можно судить об эффективности лечения инфликсимабом. 35 пациентов с PA, у которых не было эффекта от применения метотрексата, вошли в исследование. Пациентам вводили инфликсимаб в дозе 3-9 мг каждые 4-8 недель. Для оценки эффективности лечения у пациентов измеряли уровень сывороточного инфликсимаба и 9 цитокинов через 3, 6 и 12 месяцев применения препарата. Было установлено, что уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-10 напрямую связаны с эффективностью лечения и достижением ремиссии. Уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-10 до начала лечения предсказывают эффективность терапии через 1 год. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интерлейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нуждаются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремиссии заболевания через 1 год [24].

Инфликсамиб не оказывает генотоксического эффекта у пациентов с PA, что было установлено в исследовании у 40 пациентов. Пациенты были случайно распределены на две группы. В первой группе пациенты получали лечение метотрексатом, а во второй — инфликсамибом. В течение 24-х недель оценивалось влияние инфликсамиба на цитогенетические биомаркеры в периферических лимфоцитах пациентов с PA. После 24-х недель цитогенетические маркеры у пациентов с PA не увеличились [25].

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при терапии инфликсамибом артралгия, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей [26].

Этанерцепт

Этанерцепт — первый одобренный ингибитор фактора некроза опухоли, который позволил добиться значительного прогресса в лечении PA [27].

В ходе изучения эффективности и безопасности лечения этанерцептом у взрослых пациентов с PA средней и тяжелой степени, которые не могли принимать адалимумаб из-за наличия к нему антител или потери адекватного ответа на лечение. Всем пациентам был отменен адалимумаб и назначен этанерцепт с метотрексатом в дозировке 50 мг в неделю. Первой конечной точкой исследования было улучшение 20 % по критериям американской коллегии ревматологии (ACR20) на 12-й неделе лечения. 30 пациентов (35,7 % от общего числа участников) достигли ACR20 к 12-й неделе [28].

Заключение

Генно-инженерные-биологические препараты влияют на патогенез PA, что следует из обзора литературы последних лет. Препараты снижают активность заболевания, количество обострений и позволяют улучшить качество жизни пациентов. Частым побочным эффектом при приеме тоцилизумаба, из-за которого пациенты были вынуждены прекратить лечение препаратом, было повышение активности ферментов печени. Побочные эффекты, связанные с приемом инфликсимаба, которые встречались наиболее часто — артралгия, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее частыми побочными эффектами приема этанерцепта были эритема в месте инъекции, головная боль, сыпь в месте инъекции.

Тоцилизумаб показал долгосрочную безопасность применения препарата у пациентов с PA в реальной клинической практике. Ритуксимаб показал хорошую эффективность только в комбинации с метотрексатом и лефлуномидом, что не позволяет его рекомендовать в качестве монотерапии PA в большинстве тактик лечения. Пациенты с высоким уровнем интерлейкина-6 и интерлейкина-10 в сыворотке крови до начала лечения нуждаются в более интенсивной терапии инфликсамибом для достижения клинического улучшения и ремиссии заболевания через 1 год.

Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение дальнейших исследований генно-инженерных-биологических препаратов для поиска максимально эффективного препарата для лечения PA.

Список литературы

2. Vriezekolk J.E., van Lankveld W.G., Geenen R., van den Ende C.H. Longitudinal association between coping and psychological distress in rheumatoid arthritis: a systematic review. // Ann Rheum Dis. – 2011. – V.70(7). – P.1243-50. doi: 10.1136/ard.2010.143271

4. Gabriel S.E., Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases. // Arthritis Res Ther. – 2009. – V. 11(3). – P. 229. doi: 10.1186/ar2669

5. Scott D.L, Wolfe F., Huizinga T.W. Rheumatoid arthritis. // Lancet. – 2010. – V. 376(9746). – P. 1094-108. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60826-4

6. Huang C.M., Chen H.H., Chen D.C., Huang Y.C., Liu S.P., Lin Y.J. Rheumatoid arthritis is associated with rs17337023 polymorphism and increased serum level of the EGFR protein. // PLoS One. – 2017. – V. 12(7). – P. e 0180604. doi: 10.1371/journal.pone.0180604

7. Lai C.H., Lai M.S., Lai K.L., Chen H.H., Chiu Y.M. Nationwide population-based epidemiologic study of rheumatoid arthritis in Taiwan. // Clin Exp Rheumatol. – 2012. – V. 30(3). – P. 358–363.

8. Kuo C.F., Luo S.F., See L.C., Chou I.J., Chang H.C., Yu K.H. Rheumatoid arthritis prevalence, incidence, and mortality rates: a nationwide population study in Taiwan. // Rheumatol Int. – 2013. - V. 33(2). – P. 355-60. doi: 10.1007/s00296-012-2411-7

9. Zhu H., Xia W., Mo X.B., Lin X., Qiu Y.H., Yi N.J. GeneBased Genome-Wide Association Analysis in European and Asian Populations Identified Novel Genes for Rheumatoid Arthritis. // PLoS One. – 2016. – V. 11(11). – P. e 0167212. doi: 10.1371/journal.pone.0167212

10. McGettrick H.M., Butler L.M., Buckley C.D., Rainger G.E., Nash G.B. Tissue stroma as a regulator of leukocyte recruitment in inflammation. // J Leukoc Biol. – 2012. - V. 91(3). – P. 385-400. doi: 10.1189/jlb.0911458

11. Filer A., Ward L.S.C., Kemble S., Davies C.S., Munir H., Rogers R. Identification of a transitional fibroblast function in very early rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis.– 2017. - V. 76(12). – P. 2105-2112. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211286

12. Guo Z.Y., Zhang J.X., Wu M., Mei Y.F., Lin X.J., Bu C. Metaanalysis of the association between PADI4 -92C/G polymorphism and rheumatoid arthritis in the Chinese population. // Braz J Med Biol Res. – 2017. – V. 50(10). – P. e 6115. doi: 10.1590/1414-431X20176115

13. Luukkonen J., Pascual L.M., Patlaka C., Lang P., Turunen S., Halleen J. Increased amount of phosphorylated proinflammatory osteopontin in rheumatoid arthritissynovia is associated to decreased tartrate-resistant acid phosphatase 5B/5A ratio. // PLoS One. – 2017. – V. 12(8). – P. e 0182904. doi: 10.1371/journal.pone.0182904

14. Loupasakis K., Kuo D., Sokhi U.K., Sohn C., Syracuse B., Giannopoulou E.G. Tumor Necrosis Factor dynamically regulates the mRNA stabilome in rheumatoid arthritisfi broblastlike synoviocytes. // PLoS One. – 2017. V. 12(7). – P.e0179762. doi: 10.1371/journal.pone.0179762

15. Bustamante M.F., Garcia-Carbonell R., Whisenant K.D., Guma M. Fibroblast-like synoviocyte metabolism in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // Arthritis Res Ther. – 2017. – V. 19(1). – P. 110. doi: 10.1186/s13075-017-1303-3

16. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, for the treatment of autoimmune diseases. // FEBS Lett. – 2011. – V.585(23). – P.3699-709. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.023

18. Burmester G.R., Rigby W.F., van Vollenhoven R.F., Kay J., Rubbert-Roth A., Kelman A. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. // Ann Rheum Dis. – 2016. – V. 75(6). – P. 1081-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207628

20. Schioppo T., Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. // Drug Des Devel Ther. – 2017. - V.11. – P. 2891-2904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

21. Tak P.P., Rigby W., Rubbert-Roth A., Peterfy C., van Vollenhoven R.F., Stohl W. Sustained inhibition of progressive joint damage with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised controlled trial IMAGE. // Ann Rheum Dis. – 2012. – V. 71(3). – P. 351-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200170

22. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E., Lukina G., Hetland M.L., Tarp U., van Riel P.L. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and lefl unomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. // Ann Rheum Dis.– 2012. – V. 71(3). – P. 374-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200003

23. Wolbink G.J., Vis M., Lems W., Voskuyl A.E., de Groot E., Nurmohamed M.T. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. – 2006. – V.54(3). – P.711-5.

24. Hayashi S., Suzuki K., Yoshimoto K., Takeshita M., Kurasawa T., Yamaoka K. Early Prognostic Factors Associated with the Efficacy of Infl iximab Treatment for Patients with Rheumatoid Arthritis with Inadequate Response to Methotrexate. // Rheumatol Ther. – 2016. V. 3(1). – P. 155-166.

26. Th orne C., Bensen W.G., Choquette D., Chow A., Khraishi M., Atkins C.J. Effectiveness and safety of infliximab in rheumatoid arthritis: analysis from a Canadian multicenter prospective observational registry. // Arthritis Care Res (Hoboken). – 2014. – V. 66(8). – P. 1142-51. doi: 10.1002/acr.22290

28. Bessette L., Khraishi M., Kivitz A.J., Kaliyaperumal A., Grantab R., Poulin-Costello M. Single-Arm Study of Etanercept in Adult Patients with Moderate to Severe Rheumatoid ArthritisWho Failed Adalimumab Treatment. // Rheumatol Ther. – 2017. – V. 4(2). – P. 391-404. doi: 10.1007/s40744-017-0079-x

29. Hobbs K., Deodhar A., Wang B., Bitman B., Nussbaum J., Chung J. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effi cacy and safety of etanercept in patients with moderately active rheumatoid arthritis despite DMARD therapy. // Springerplus. - 2015. - V. 4. – P. 113. doi: 10.1186/s40064-015-0895-9

Читайте также: