Факторы некроза опухоли иммунология реферат

Обновлено: 04.07.2024

Термин ФНО (фактор некроза опухоли) был предложен в 1975 г. Назван так по своему основному биологическому эффекту - способности оказывать цитотоксическое действие на опухолевую клетку в условиях in vivo. Относится к цитокинам. Существует в двух формах альфа и бета. Способен вызывать in vivo геморрагический некроз некоторых опухолевых клеток, не повреждая нормальные клетки. Но вместе с тем он вызывает шок, если его продукция обусловлена бактериальными эндотоксинами. ФНО-альфа - гликопротеин с молекулярной массой 17 400 кДа. Его образуют макрофаги, эозинофилы и естественные киллеры (14% лимфоцитов). В сыворотке крови здоровых людей ФНО-альфа практически не определяется. Его уровень возрастает при инфицировании, поступлении в организм бактериальных эндотоксинов.

При ревматоидном артрите ФНО-альфа накапливается в суставной жидкости; при многих воспалительных процессах он определяется и в моче. Секреция фактора регистрируется через 40 минут; максимум её достигается через 1,5 - 3 часа после стимуляции. Период полужизни в крови 15 минут. ФНО-альфа близок к ИЛ-1 и ИЛ-6. Но важной его особенностью является воздействие на опухолевые клетки за счёт апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота. ФНО-альфа может ликвидировать не только клетки опухоли, но и клетки, поражённые вирусом. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и препятствует возникновению иммунологической толерантности. ФНО-альфа также тормозит эритро-, миело- и лимфопоэз, но оказывает радиозащитный эффект.

Высокие концентрации, определяемые при грамм-отрицательном сепсисе, важнейшая причина возникновения септического шока вследствие снижения тканевой перфузии, снижения артериального давления, внутрисосудистого тромбоза, резкого, несовместимого с жизнью, падения концентрации глюкозы в крови.

ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркёров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО-альфа в крови коррелирует с тяжёстью проявлений хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО-альфа. Величина и динамика изменений ФНО-aльфа, в совокупности с ИЛ-1b и ИЛ-6, отражает тяжесть течения ожоговой болезни и характер заживления ожогов. Разрабатываются методы использования моноклональных антител к ФНО для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей. Все эти методы нуждаются в регулярном лабораторном контроле фактора некроза опухоли.

Иммунная система работает, чтобы уничтожить антигены, используя иммунные клетки и особые молекулы. Одни и те же молекулы вырабатываются в разных типах клеток. Сами молекулы усиливают или подавляют действие друг друга, действуют последовательно или совместно.

Цитокины

Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности. Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.

Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.

Основные группы цитокинов:

  • Хемокины
  • Колониестимулирующие факторы (КСФ)
  • Трансформирующие факторы роста (ТФР)
  • Факторы некроза опухоли (ФНО)
  • Интерфероны (ИФН)
  • Интерлейкины (ИЛ)

Хемокины

Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов. Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.

Колониестимулирующие факторы

Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.

Трансформирующие факторы роста

Трансформирующий фактор роста альфа

Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга

Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.

Трансформирующий фактор роста бета

В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки

Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.

Факторы некроза опухоли

Фактор некроза опухоли – альфа

Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки

Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.

Фактор некроза опухоли-бета

Лимфоциты, преимущественно Т-клетки

Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.











Выберите город

  • Москва
  • Санкт-Петербург
  • Нижний Новгород
  • Астрахань
  • Белгород
  • Владимир
  • Волгоград
  • Воронеж
  • Иваново
  • Йошкар-Ола
  • Казань
  • Калуга
  • Кострома
  • Краснодар
  • Курск
  • Орел
  • Пенза
  • Пермь
  • Ростов-на-Дону
  • Рязань
  • Самара
  • Саратов
  • Тверь
  • Тула
  • Уфа
  • Ярославль

Годовой абонемент

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее


Для цитирования: Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. РМЖ. 2000;17:718.

ММА имени И.М. Сеченова


Р евматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции достигает 1% [1,2]. Его главные признаки – почти постоянные боли в суставах и прогрессирующее нарушение их функций, приводящие, как правило, к снижению качества жизни и ранней инвалидности.

Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение пяти лет, а 10% – в течение первых двух лет болезни. Хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной глюкокортикоидной (ГК) терапии – все эти факторы ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [3]. Только у 10% больных имеет место доброкачественное моноциклическое течение РА с редкими эпизодами обострений. У двух третей пациентов заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, а у остальных развивается “злокачественный” вариант течения: с быстрым множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой терапии и тяжелыми, потенциально смертельными, нарушениями функции внутренних органов. У многих больных РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии или трехсосудистом поражении коронарных артерий. В целом продолжительность жизни больных РА снижается на 5–10 лет, а стандартизованный уровень смертности составляет 2,26. Все это позволяет рассматривать РА, как одно из самых тяжелых хронических заболеваний.

Патогенез ревматоидного артрита

РА – мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого участвует множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. [3,4]. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты) и отличает РА от других болезней воспалительного характера как ревматической, так и неревматической природы.

Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген–специфической активации CD4+Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН) g и ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми [5].

Фактор некроза опухоли–a

В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину – фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой – выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [6, 7]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [6,7].

ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты (табл.1), подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно РА. ФНО-a принимает участие в развитии:

• клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы);

• индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава;

• стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща;

• индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a),

• стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного пануса.

По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a.

Клиническими исследованиями показано, что в синовиальной ткани, жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО и растворимых ФНО-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА.

Все это дает основания предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно, и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии [5,8].

Моноклональные антитела к ФНО-a в лечении РА

В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов, наряду с моно- или комбинированной терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК). К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат (МТ) в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения [9,10]. Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a.

Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА2. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a Kd – 100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a.

Фармакологическое действие

Наиболее очевидный механизм действия мАТ – связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибирование синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2.

Клинический эффект

Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ [11]. Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности мАТ при РА (табл.2).

Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократного введения Ремикейда составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед – 3 мг/кг и 8 нед – 10 мг/кг препарата.

Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Ремикейда у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Ремикейд (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течение 30 нед. В то время как в группе получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Ремикейдом эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения напрямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более “жестких” критериев оценки эффективности. Так, 50% улучшение, по критериям АКР, имело место у 28% больных, получавших Ремикейд, и только у 5%, леченных плацебо, а 70% улучшение – у 12% пациентов, получавших препарат, и ни у кого, леченных плацебо.

Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Ремикейдом при РА (табл.3).

Побочное действие

Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфического ингибирования синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитие злокачественных новообразований, имеет особое значение с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно тех, у кого наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью) наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразований. Именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Ремикейда показал, что у леченных больных не наблюдается увеличения частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течение непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требуют дальнейшего изучения.

Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклональных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образование иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0–25% пациентов, получавших Ремикейд, реже – при использовании высоких, нежели низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Ремикейда, которая достигает 50%. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Ремикейда. На фоне монотерапии Ремикейдом антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% – 3 мг/кг и только у 7% – 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ – в 17, 7 и 0% случаев соответственно. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяют существенно снизить иммуногенность Ремикейда, а следовательно, улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов.

Внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с МТ, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.

1. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В книге Ревматические болезни. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В. Бунчука. Медицина, 1997; 257–94.

2. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press.,1993.

3. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New Engl J Med, 1990; 322: 1277–89.

4. Sewell, Trentham D. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Lancet, 1993; 341: 283–6.

5. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996; 14: 397–440.

6. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and recptor families. N. Engl J Med., 1996; 334: 1717–25.

7. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrisis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998; 515–48.

8. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs, 1998; 55: 613–20.

9. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. Москва. М-Сити. 1996, 345 стр.

10. Насонова Е.Л., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Терапевт. Архив, 1996; 5: 5–8.

11. Elliott M., Maini R., Feldman M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1681–90.

12. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1105–10.

13. Elliott M., Maini R., Feldmann M., et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor ( (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet, 1994; 344: 1125–7.

14. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of double-blind, placebo controlled multicenter trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.):S123.

15. Kavanaugh A., Cush J., St Clair E., et al. Anti-TNF-( monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis patients with active disease on methotrexate: results of open label, related dose administration following a single dose, double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum., 1996; 39 (suppl.): S244.

16. Maini R., Breedveld F., Kalden J., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor ( monoclonal antibody combined with low-dose wekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1999;41:1552-1563.

17. Lipsky P., St Clair W., Kavanaugh A., et al. Long-term control of signs and symptoms of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal anti-TNF-( antibody ) infliximab) in patients with active disease on methotrexate, Arthritis Rheum., 1999; 41: S364.

18. Furst D.E., Keystone E., Maini R.N., Smolen J.S. Recapulation of the round-table discussion - assessing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoif arthritis. Rheumatol., 1999; 38 (suppl.): 50–3.

19. Kavanaugh A., Schaible., DeWoody et al. Long-term follow up of patients treated with infliximab (anti-TNF( antibody) in clinical trials. Arthritis Rheum., 1999; 42 (suppl.): S401.

Целью настоящей работы явилась систематизация данных литературы об участии провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-1β в регуляции метаболизма костной ткани и их роль в развитии хронического пародонтита. Показано, что локальная экспрессия этих цитокинов при воспалении пародонта является повышенной и напрямую взаимосвязана с тяжестью клинических проявлений заболевания и степенью деструкции его тканей. Приведены убедительные доказательства костнорезорбтивной активности ФНО-α и ИЛ-1β, а также освещены ее возможные механизмы. Сообщается, что ФНО-а и ИЛ-1β способны индуцировать остеокластогенез как путем прямого влияния на клетки костной ткани, так опосредованно через воздействие на регуляторы их метаболизма. Вышеизложенное определяет перспективность оптимизации лечения ХГП с помощью антицитокиновой терапии.


1. Ведяева А.П. Оптимизация комплексного лечения больных быстропрогрессирующим пародонтитом с применением иммуномодулирующей терапии: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – Саратов, 2011. – 27 с.

2. Волкова М.Н., Янченко В.В. Исследование интерлейкина 1β, интерферона γ, интерлейкина 2 в ротовой жидкости пациентов с хроническим генерализованным периодонтитом, хроническим гингивитом и периодонтальноздоровых // Цитокины и воспаление. – 2011. – Т. 10, № 4. – С. 46–51.

3. Зайцева Е.М. Клинико-микробиологические параллели и цитокиновый профиль у больных пародонтитом на фоне комплексного лечения с использованием линимента циклоферона: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – Саратов, 2007. – 24 с.

4. Потапнев А.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. – 2003. – № 2. – С.9-13.

6. Шмидт Д.В. Цитокины десневой жидкости; их роль в патогенезе и контроле лечения хронического пародонтита: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – Пермь, 2009. – 21 с.

7. Bakker A., Silva V., Krishnan R. et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta modulate calcium and nitric oxide signaling in mechanically stimulated osteocytes // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol.60, №11.- P.3336-3345.

8. Behl Y., Sequireira M., Qrtiz J. et al. Activation of the acquired immune response reduces coupled bone formation in response to a periodontal pathogen // J. Immunol. – 2008. – Vol.181, № 12. – P. 8711-8718.

9. Benrachadi L., Bouziane A., Azziman Z. et al. Screening for periodontopathogenic bacteria in severe chronic periodontitis in a Moroccan population // Med. Mal. Infect. – 2012. – Vol.42, № 12. – P. 599-602.

10. Centrella M., McCarthy T., Canalis E. Tumor necrosis factor-alpha inhibits collagen synthesis and alkaline phosphatase activity independently of its effect on deoxyribonucleic acid synthesis in osteoblast-enriched bone cell cultures // Endocrinology. – 1988. – Vol.123, № 3. – P.1442-1448.

11. Cochran D. Inflammation and bone loss in periodontal disease // J.Periodontol. – 2008. – Vol.79, Suppl.8. – P. 1569-1576.

12. Cortelli J., Aquino D., Cortelli S. Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotypes infections and periodontal conditions: a two-way assessment // Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis. – 2012. – Vol.31, № 7. – P.1311-1318.

13. Delima A., Karatzas S., Amar S., Graves D. Inflammation and tissue loss caused by periodontal pathogenes is reduced by IL-1 antagonists // J.Infect.Dis. – 2002. – Vol.186. – P.511-516.

14. Delima A., Oates T., Assuma R. et al. Soluble antagonists to interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) inhibits loss of tissue attachment in experimental periodontitis // J. Clin. Periodontol. – 2001. – Vol. 28, № 3. – P.233-240.

15. Deo V., Bhongade M. Pathogenesis of periodontitis: role of cytokines in host response // Dent Today. – 2010. – Vol. 29, № 9. – P.60-62.

16. Devlin R., Reddy S., Savino R. et al. IL-6 mediates the effects of IL-1 or TNF, but not PTHrP or 1,25(OH)2D3, on osteoclast-like cell formation in normal human bone marrow cultures // J. Bone Miner. Res. – 1998. – Vol.13, № 3. – P. 393-399.

17. Ding J., Ghali O., Lencel P. et al. TNF-alpha and IL-1beta inhibit RUNX2 and collagen expression but increase alkaline phosphatase activity and mineralization in human mesenchymal stem cells // Life Sci. – 2009. – Vol. 84, № 15-16. – P.499-504.

18. Ertugrul A., Sahin H., Dikilitas A. et al. Comparison of CCL28, interleukin-8, interleukin-1β and tumor necrosis factor-alpha in subjects with gingivitis, chronic periodontitis and generalized aggressive periodontitis // J.Periodontal Res. – 2013. – Vol.48, №1. – P. 44-51.

19. Frost A., Jonsson K., Nilsson O., Ljinggren O. Inflammatory cytokines regulate proliferation of cultured human osteoblasts // Acta Orthop. Scand. – 1997. – Vol.68, № 2. – P.91-96.

20. Garlet G. Destructive and protective roles of cytokines in periodontitis: a reappraisal from host defense and tissue destruction viewpoints // J.Int.Res. – 2010. – Vol. 89, № 12. – P. 1349-1363.

21. Gilbert G., He X., Farmer P. et al. Expression of the osteoblast differentiation factor RUNX2 (Cbfa1/AML3/Pebp2alpha A) is inhibited by tumor necrosis factor-alpha // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277, № 4. – P.2695-2701.

22. Gilbert G., He X., Farmer P. et al. Inhibition of osteoblast differentiation by tumor necrosis factor-alpha // Endocrinology. – 2000. – Vol.141. – P.3956-3964.

23. Graves D., Cochran D. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction // J. Periodontol. – 2003. – Vol.74, № 3. – P.391-401.

24. Graves D., Delima A., Assuma R. et al. Interleukin-1 and tumor necrosis factor antagonists inhibit the progression of inflammatory cell infiltration toward alveolar bone in experimental periodontitis // J. Periodontol. – 1998. – Vol. 69, № 12. – P.1419-1425.

25. He.J., Huang W., Pan Z. Quantitative analysis of microbiota in saliva, supragingival, and subgingival plaque of Chinese adults with chronic periodontitis // Clin.Oral Investig. – 2012. – Vol.16, № 6. – P. 1579-1588.

26. Hengartner N., Fiedler J., Ignatius A., Brenner R. IL-1β inhibits human osteoblast migration // Mol. Med. – 2013. – Vol.19. – P.36-42. doi: 10.2119/molmed.2012.00058.

27. Huang R., Yuan Y., Tu J. et al. Opposing TNF-α/IL-1β- and BMP-2-activated MAPK signaling pathways converge on Runx2 to regulate BMP-2-induced osteoblastic differentiation // Cell Death Dis. – 2014. – Vol. 5. – e1187.

28. Jules J., Feng X. In Vitro Investigation of the Roles of the Proinflammatory Cytokines Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-1 in Murine Osteoclastogenesis // Methods Mol. Biol. – 2014. – Vol.1155. – P.109-123.

29. Kaushik R., Yeltiwar R., Pushpanshu K. Salivary interleukin-1b levels in patients with chronic periodontitis and after periodontal phase I therapy and healthy controls: a case-control study // J. Periodontol. – 2011. – Vol.82, № 9. – P. 1353-1359.

31. Lacey D. Simmons P. Graves S. Hamilton J. Proinflammatory cytokines inhibit osteogenic differentiation from stem cells: implications for bone repair during inflammation // Osteoarthritis Cartilage. – 2009. – Vol.17, № 6. – P.735-742.

32. Laugisch O.,Schacht M., Guentsch A.et al. Periodontal pathogens affect the level of protease inhibitors in gingival crevicular fluid // Mol.Oral.Microbiol. – 2012. – Vol.27, № 1. – P.45-56.

33. Lee Y., Fujikado N., Manaka H. et al. IL-1 plays an important role in the bone metabolism under physiological conditions // Int. Immunol. – 2010. – Vol.22, № 10. – P.805-816.

34. Monetti M., Usin M., Tabares S. et al. The presence of periodontopathogens associated with the tumour necrosis factor-alpha expression in patients with different periodontal status // Acta Odontol. Latinoam. – 2012. – Vol.25, № 1. – P.82-88.

36. Park Y., Kim K., Song K. et al. Combinatory responses of proinflamamtory cytokines on nitric oxide-mediated function in mouse calvarial osteoblasts // Cell Biol. Int. – 2009. – Vol. 33, № 1. – P.92-99.

37. Polak D., Wilensky A., Shapira L. et al. Mouse model of experimental periodontitis induced by Porphyromonas gingivalis/Fusobacterium nucleatum infection: bone loss and host response // J. Clin. Periodontol. – 2009. – Vol. 36, № 5. – P.406-410.

38. Rossomando E., Kennedy J., Hadjimichael J. Tumour necrosis factor alpha in gingival crevicular fluid as a possible indicator of periodontal disease in humans // Arch.Oral Biol. – 1990. – Vol. 35, № 6. – pp.431-434.

39. Scannapieco F., Ng P., Hovey K. et al. Salivary biomarkers associated with alveolar bone loss // Ann NY Acad.Sci. – 2007. – Vol.1098. – P.496-497.

40. Sexton W., Lin Y., Kryscio R. et al. Salivary biomarkers of periodontal disease in response to treatment // J.Clin.Periodontol. – 2011. – Vol.38, № 5. – P.434-441.

41. Silva N., Dutzan N., Hernandez M. et al. Characterization of progressive periodontal lesions in chronic periodontitis patients: levels of chemokines, cytokines, matrix metalloproteinase-13, periodontal pathogens and inflammatory cells // J.Clin.Periodontol. – 2008. – Vol.35, № 3. – P.206-214.

42. Souto G., Queiroz-Junior C., de Abreu M. et al. Pro-inflammatory, Th1, Th2, Th17 Cytokines and Dendritic Cells: A Cross-sectional Study in Chronic Periodontitis // P.LoS One. – 2014. – Vol.9, №3.:e91636. doi: 10.1371/journal.pone.0091636. eCollection 2014.

43. Taichman R., Hauschka P. effects of interleukin-1 betaand tumor necrosis factor-alpha on osteoblastic expression of osteocalcin and mineralized matrix in vitro // Inflammation. – 1992. – Vol.16. – P. 587-601.

44. Toyman U., Tüter G., Kurtiş B. et al. Evaluation of gingival crevicular fluid levels of tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor 2, matrix metalloproteinase-3 and interleukin 1-β in patients with different periodontal diseases // J. Periodontal. Res. – 2014. – Apr 2. doi: 10.1111/jre.12179.

45. Tsuboi M., Kawakami A., Nakashima T. et al. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta increase the Fas-mediated apoptosis of human osteoblasts // J. Lab. Clin. Med. – 1999. – Vol.134, № 3. – P. 222-231.

46. Wei S., Kitaura H., Zhou P. et al. IL-1 mediates TNF-induced osteoclastogenesis // J.Clin.Invest. – 2005. – Vol.115. – P. 282-290.

48. Zhao B., Grimes S., Li S. et al. TNF-induced osteoclastogenesis and inflammatory bone resorption are inhibited by transcription factor RBP-J // J.Exp.Med. – 2012. – Vol. 209, № 2. – P.319-334.

49. Zho Q. A review of novel bacterial complex lipids: implications for the pathogenesis of apical periodontitis // Iran Endod. J. – 2010. – Vol. 5, № 4. – P.141-146.

50. Zhu Z., Lui G. [Changes of IL-8 and TNF-a in gingival crevicular fluid before and after treatment from chronic periodontitis] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. – 2010. – Vol.26, № 11. – P.1111-1112.

В последние годы важную роль в патогенезе хронического генерализованного пародонтита (ХГП) многие исследователи отводят цитокинам. Они являются ведущими медиаторами воспаления, контролирующими его на всех этапах иммунного ответа хозяина, начиная от инвазии пародонта микроорганизмами и заканчивая деструкцией альвеолярной кости.

Цитокины - большая группа соединений, выступающих в роли молекул-посредников при межклеточной передаче сигналов. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, группа факторов некроза опухолей (ФНО), хемокины, колониестимулирующие факторы (КСФ), трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие. Секретируются они, главным образом, Т-клетками и макрофагами, а также другими типами клеток, включая эпителиальные, остеобласты и фибробласты. Изначально они были открыты как регуляторы иммунных и гемопоэтических клеток. В настоящее время им отводится громадное значение в процессах костного метаболизма, в том числе заметное участие в бактериально-индуцированной потере альвеолярной кости.

При патологии пародонта в его тканях продуцируется избыточное количество провоспалительных цитокинов, среди которых особого внимания заслуживают фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1 бета (ИЛ-1b) [3,18,47]. Считается, что преимущественно эти медиаторы ответственны за резорбцию его твердых и мягких структур [23,37,15].

ФНО-a выделяется из иммунокомпетентных клеток при воспалительном процессе. Играет важную роль в инициализации и координации межклеточных взаимодействий, способствуя развитию ответа иммунной системы на внедрение инфекционного агента. Основным его источником являются активированные макрофаги.

Функции ФНО-a различны и варьируют от участия в процессах воспаления до регуляции апоптоза. ФНО-a стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, простагландинов и лейкотриенов, повышает экспрессию межклеточных и сосудистых молекул адгезии-1 (ICAM-1 и VCAM-1), задействованных в миграции лимфоцитов в патологический очаг, пролиферации фибробластов и синовиоцитов, стимулирует образование матриксных металлопротеиназ (ферментов, разрушающих соединительную ткань) и угнетает синтез их ингибиторов, активирует остеокласты.

ФНО-a рассматривается в качестве основного медиатора, определяющего развитие и прогрессирование воспаления в тканях пародонта. Повышение его содержания в ротовой, зубодесневой жидкостях (ЗДЖ), или в тканях пародонта при его воспалении показано многими исследователями [6,42,50]. Есть данные, что при патологии последнего он может обнаруживаться в зубодесневой жидкости еще до клинически значимых проявлений заболевания и служить, таким образом, в качестве его индикатора [38]. Вероятно, увеличение ФНО-a при воспалительно-деструктивных процессах пародонта носит протективный характер в отношении внедряющейся в его ткани микрофлоры. Известно, что ФНО-a оказывает ингибирующее влияние на рост стафилококков и обладает способностью нейтрализовать бактериальные токсины при грамотрицательных инфекциях [4]. Установлена прямая взаимосвязь между присутствием Porphyromonas gingivalis в ротовой полости лиц с патологией пародонта и экспрессией в его тканях ФНО-a [34]. Однако помимо защитной функции против инвазии микроорганизмов, ФНО-a выполняет также деструктивную роль в отношении тканевых структур. Ему отводятся ключевые позиции в патогенезе воспалительно-индуцированной потери костной ткани при пародонтите [48].

ИЛ-1b - провоспалительный цитокин, которому принадлежит ведущая роль в процессах острого и хронического воспаления как местного, так и системного характера. Секретируется преимущественно макрофагами, а также Т-лимфоцитами, фибробластами и клетками эпителия.

Под влиянием липополисахаридов клеточной стенки пародонтопатогенной микрофлоры происходит стимуляция продукции ИЛ-1b макрофагами. Далее посредством аутокринных механизмов он сам активирует свою выработку.

Повышенные уровни ИЛ-1b в ЗДЖ и слюне пациентов с ХГП напрямую взаимосвязаны с тяжестью поражений, а также клиническими симптомами заболевания [1,5,40,44]. По мнению ряда авторов, наличие корреляции между концентрацией ИЛ-1b и степенью тяжести воспалительных и деструктивных процессов в пародонте делает данный цитокин ценным диагностическим маркером его патологии [2,39,29].

ФНО-а и ИЛ-1β вовлечены в различные патогенетические звенья деструкции костной ткани: с одной стороны, активируя деятельность остеокластов, с другой - подавляя выживаемость и функциональную активность остеобластов.

В исследованиях in vitro ИЛ-1 и ФНО стимулировали образование остеокластоподобных клеток [16]. Ингибиторы же этих цитокинов в экспериментах на приматах снижали потерю пародонтальной кости и степени прикрепления соединительной ткани [13,14,24].

Установлено, что ИЛ-1 активирует остеокластогенез и резорбцию кости, главным образом, посредством регулирования рецептора активатора лиганда ядерного фактора (RANKL), а ФНО способен индуцировать его как напрямую, так и опосредованно через RANKL [33,46,48]. По данным других авторов, ФНО-а и ИЛ-1β вызывают остеокластогенез в культуре клеток мышей только в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ) [28].

При изучении in vitro влияния ФНО-a на пролиферацию культуры остеобластов человека было показано, что в низких дозах он стимулирует ее, при введении же в больших дозах, либо в течение длительного времени - значительно подавляет [19]. Кроме того, ФНО-a тормозит дифференцировку клеток-предшественников остеобластов [22]. L.Gilbert и др. (2002) полагают, что этот эффект осуществляется благодаря подавлению им фактора дифференцировки последних - RUNX2 [21]. Снижение экспрессии RUNX2 под влиянием ФНО-a и ИЛ-1b наблюдали J. Ding и др. (2009), R. Huang и др. (2014) [17,27]. D. Lacey и др. (2009) сообщают, что данные цитокины in vitro ингибируют остеогенную дифференцировку из мезензимальных стволовых клеток [31]. Помимо угнетения минерализации кости, они предотвращали связанные с дифференцировкой повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), экспрессию генов для (ЩФ), альфа1-проколлагена, RUNX2 и osterix (другого транскипционного фактора дифференцировки остеобластов). При этом для ФНО-а было показано подавление экспрессии мРНК остеонектина и остеопонтина, а для ИЛ-1b- снижение пролиферации клеток.

M. Kuzushima и др. (2006) в экспериментах на мышах показали, что введение ФНО-a, ИЛ-1b инициирует апоптоз преостеобластических клеток [30]. По данным М. Tsuboi и др. (1999), ФНО-a и ИЛ-1b могут как напрямую стимулировать апоптоз остеобластов или их предшественников, так и опосредованно через проапоптотический медиатор FAS [45]. Y.Behl и др. (2008) установили, что апоптоз преостеобластических клеток, индуцированный провоспалительными цитокинами, осуществляется посредством проапоптотического фактора транскрипции FOXO1, регулирующего экспрессию проапоптотических генов, включая FAS-ассоциированные [8]. В исследованиях других авторов было показано, что снижение активности остеобластов может реализоваться за счет подавления цитокинами матриксных протеинов кости (коллагеновых и неколлагеновых). Так, M. Centrella и др. (1988) сообщают, что ФНО-a уменьшает синтез коллагена и активность ЩФ в культуре остеобластов, полученных из фетальной теменной кости крыс, а R. Taichman, P. Hauschka (1992), J. Ding и др. (2009) о том, что ФНО-a и ИЛ-1b подавляют выработку остеобластами остеокальцина [10,43,17]. Y. Park и др. (2009) полагают, что подавляющее влияние данных цитокинов на рост остеобластов опосредован через продукцию оксида азота: в культуре мышиных остеобластов свода черепа ФНО-a и ИЛ-1b инициировали экспрессию гена индуцибельной NO-синтетазы и выделение NO [36].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что провоспалительные цитокины ФНО-а и ИЛ-1b, обладая костнорезорбтивной активностью, играют важную роль в патогенезе ХГП и ассоциированной с ним потере альвеолярной кости.

Рецензенты:

Читайте также: