История открытия иммунологической толерантности кратко
Обновлено: 30.06.2024
1. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
2. Определение
организменный уровень:
Иммунологическая толерантность – это состояние
ареактивности в отношении того или иного
антигена, индуцированное предшествующим
контактом с этим антигеном.
клеточный уровень:
Иммунологическая толерантность – это отсутствие
активации лимфоцитов (и соответственно
продукции ими эффекторных молекул) при наличии
в доступном им пространстве специфического
антигена.
3. Роль иммунологической толерантности
Предупреждение воспалительных
реакций в ответ на безвредные антигены
Толерантность к собственным
антигенам организма
Индукторы иммунологической толерантности
Аллоантигены
гистосовместимости
полисахариды
гаптены
Живые
микроорганизмы
Антигены,
индуцирующие
толерантность
ТОЛЕРОГЕНЫ
Синтетические
полипептиды
белки
5. Формирование ИТ
К собственным
антигенам
во взрослом
организме
ТОЛЕРАНТНОСТЬ
Искусственно
индуцируемая к
чужеродным
антигенам
в раннем
онтогенезе
8. Типы иммунологической толерантности
Тип толерантности
Центральная
толерантность
Механизм
Делеция
обучение
Место действия
Тимус
Костный мозг
Периферическая
анергия
Отсутствие ответа
вследствие слабого
сигнала и отсутствия
костимуляции
Супрессия
Периферические
лимфоидные органы
Регуляция цитокинами
Преобладание
противовоспалительных
цитокинов (IL-10, TGFβ)
Очаги воспаления,
периферические
лимфоидные органы
Клональное истощение
Повышенный апоптоз
Очаги воспаления,
периферические
лимфоидные органы
Сегрегация антигенов
Физические барьеры
Иммунологически
привилегированные
органы
Регуляторные Т-клетки
CD3+, CD4+, CD25hi
(FOXP3+)
Очаги воспаления,
периферические
лимфоидные органы
Центральная толерантность Т-клеток
Тимус
Отрицательная
селекция:
удаление
Формирование
регуляторных
Т-клеток
Периферия
Положительная селекция лимфоцитов
внутренняя зона коркового слоя тимуса, эпителиальные клетки
Дендритная
клетка
(эпителиальная
клетка тимуса)
Fas лиганд
Комплементарность
МНС с TCR
прерывает апоптоз
МНС
ТСR
Незрелые Тлимфоциты
(CD4+ CD8+)
Взаимодействие FAS
рецептора лимфоцита с
FAS лигандом
эпителиальной клетки
запускает апоптоз
Fas рецептор
Отрицательная селекция лимфоцитов
кортикомедулярный слой тимуса
Высокая
комплементарность
TCR к эпитопу
Дендритная
клетка
(эпителиальная
клетка тимуса)
Низкая
комплементарность
TCR к эпитопу
тимоциты
CD4+, CD8+
Запуск апоптоза
Апоптоз идет до
конца
Запуск апоптоза
Апоптоз не идет
до конца
13. Роль гена AIRE в индукции толерантности
Механизмы периферической толерантности Т-клеток
Нормальный
ответ
Т-клеток
Эффекторные и
Т-клетки памяти
Функциональная
невосприимчивость
Анергия
Блок в активации
Супрессия
Регуляторные
Т-клетки
Апоптоз
Делеция
(активация
индуцированной
клеточной гибели)
Механизмы анергии Т-клеток
Антигенное распознавание
Т-клеточный ответ
ДК выделяющие
костимуляторы
Сигналы
активации
Нормальный ответ
Распознавание
чужеродного антигена
с костимуляцией
Т-клеточная
пролиферация и
дифференцировка
ДК презентирующие
собственные антигены
Т-клеточная анергия
Распознавание
собственных
антигенов
Невосприимчивые
(анергия)
Т-клетки
Сцепление с ингибиторными рецепторми
Ех: CTLA-4
Механизмы активации CTLA-4
B7-CD28
взаимодействия
Пролиферация,
дифференцировка
B7-CTLA-4
Взаимодействия
Блокада
сигнала
Функциональная
инактивация
Блокада и
сокращение
В7 на DCs
Функциональная
инактивация
Регуляторные Т-клетки
Тимус
Распознавание
собственных
антигенов в тимусе
Ингибирование
активности Т-клеток
Лимф. узел
Регуляторные
Т-клетки
Ингибирование
эффекторной
функции Т-клеток
Распознование
собственных
антигенов в
периферических
тканях
Центральная толерантность В-клеток
Периферические
ткани
Костный мозг
Распознавание высокоавидных
собственных антигенов
Собственный
антиген
Экспрессия новых
генных регионов
Редактирование
рецепторов
Нераспознающиеся
В-клетки
Распознавание низкоавидных
собственных антигенов
Собственный
антиген
Распознающие
свое В-клетки
Апоптоз
Снижение экспрессии
рецепторов,
сигнальный блок
→ анергия
Делеция
(удаление)
Анергия
В-клеток
Периферическая толерантность В-клеток
Распознавание высокоавидных
собственных антигенов
Собственный
антиген
Апоптоз
Разрушение
Распознавание
собственных антигенов
Собственный
антиген
Функциональная
инактивация
Анергия
Ингибиторы
рецепторов
Регуляция
ингибиторами
рецепторов
Головной мозг
Внутренняя камера глаза,
хрусталик
Иммунологически
привилегированные
органы
Волосяные
фолликулы
плод
Семенники,
яичники
23. Иммунологические привилегии
Эффекты
Изоляция
Иммуносупрессия
Место
Природа
Механизмы
действия
местное пассивная Тканевой барьер
Отсутствие лимфотока
местное
активная Дефицит АПК
Наличие растворимых и
клеточных
супрессорных факторов
Иммуно- системное активная Системная
толерантность
регуляция
Регуляторные Т-клетки
Аутоиммунные заболевания патологические процессы, основой которых
служит самоподдерживающийся иммунный
ответ на собственные антигены организма,
что приводит к повреждению клеток,
экспрессирующих эти аутоантигены.
26. Общие черты аутоиммунных процессов
в основе - иммунные процессы
проявление зависит от локализации
аутоантигена в организме
проявление зависит от характера иммунных
механизмов, преобладающих при ответе на
аутоантиген
имеют затяжной характер - персистенция
аутоантигена
Формы аутоиммунных заболеваний
Механизм
Органоспецифические
заболевания
Системные
заболевания
Цитотоксический
Т-клеточный
инсулинозависимый сахарный
диабет, язвенный колит
Нет
Клеточный
(Тh 17/Th1- зависимый)
тиреодит Хашимото,
ревматоидный
рассеянный склероз,
артрит
вульгарная пузырчатка,
первичный биллиарный цирроз
Гуморальный
(Th2- зависимый), связанный
с аутоантителами
тяжёлая миастения,
токсический зоб,
аутоиммунная гемолитическая
анемия, тромбоцитопеническая
пурпура
системная красная
волчанка,
системная
склеродермия
Смешанный или точно не
установленный
микседема
синдром Шегрена,
дерматомиозит
Причины развития аутоиммунных процессов
Нарушение аутотолерантности
Генетическая предрасположенность
Экспрессия HLA-DR на
неантигенпрезентирующих клетках
Модификация аутоантигенов химическими
веществами и вирусами
Повреждение тканевых барьеров, изолирующих
некоторые ткани от контакта с иммунными клетками
Развитие перекрестных реакций к АГ, общих между
микроорганизмами и клетками хозяина
29. HLA и аутоиммунные заболевания
30. Роль инфекции в развитии аутоиммунных процессов
31. Иммунопатогенез аутоиммуных заболеваний
•Нарушение элиминации клонов аутоспецифических
лимфоцитов в процессе их развития,
•Нарушение периферической анергии выживших
аутоспецифических клонов,
•Снижение активности регуляторных Т-клеток,
•Возрастание уровня антигенов, концентрация
которых исходно была ниже уровня, необходимого
для распознавания иммунной системой.
Механизмы аутоиммунных процессов
Генетическая предрасположенность
Инфекции, повреждения
Генетическая
восприимчивость
Инфекции
повреждения
тканей
Нарушение
иммунологической
толерантности
Внедрение
аутореактивных
лимфоцитов в
ткани
Ауторекативные
лимфоциты
Активация
аутореактивных
лимфоцитов
Повреждение ткани:
аутоиммунное
заболевание
37. Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах
Цитотоксический механизм.
Обусловлен активностью цитотоксических CD8+ Т-клеток,
сопряжен с активацией макрофагов, выработкой ими
активных форм кислорода, оксида азота, а также других
субстанций, обладающих цитотоксической активностью в
отношении клеток организма.
Формирование свободных иммунных комплексов.
Взаимодействии антитела с клеткой-мишенью.
Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности
клеток, могут оказывать как блокирующее, так и
стимулирующее действие.
38. Степень распространенности заболеваний и связь с различными механизмами иммунного поражения
Характеристика
Механизм
срыва ИТ
Концентрации
аутоантигенов
Органоспецифические
заболевания
Нарушение
периферической ИТ
(воспаление,
поликлональная
стимуляция),
дефицит
регуляторных Тклеток
Низкие
Преобладающий тип
иммунопатологии
IV
Системные
заболевания
Дефект
отрицательной
селекции,
стимуляция через
рецепторы
врожденного
иммунитета
высокие
III
Сочетания
клинических
синдромов
Аутоиммунное
воспаление
Волчаночный
синдром с
гломерулонефритом,
полиартритом
39. Сахарный диабет
Генетическая предрасположенность
Гетерозиготы DQ2/DQ8 в ассоциациями с геторозиготами по аллелям DR3/DR4
Аутоантигены
β-клеток
-Декарбоксилаза
глютаминовой
кислоты (GAD)
(АТ к GAD у 70-75%
больных)
- Инсулин
(АТ к инсулину
у 50-70% больных)
- Тирозинфосфатаза
IA-2 IA-2β
(АТ к IA-2
у 70-80% больных)
40. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
41. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Системная красная волчанка
Факторы риска
-Гормональные факторы
(женщины 20-40 лет
в 10 раз чаще мужчин)
-Аллели HLA-DR3, HLA-DR2
-Интенсивное солнечное
облучение
-Вирусные инфекции,
бактериальные токсины
-Лекарственные средства
-Наследственное снижение
C1q-компонента,
а также С2 и С4
-Эмоциональный стресс
-Гиперкалорийная диета
44. Терапия
В идеале - специфическое блокирование начальных этапов
аутоиммунного процесса, при этом не затрагивая общей
иммунореактивности организма.
Методы современной терапии включают:
1. Регуляцию метаболических процессов в тканях.
2. Подавление воспалительной и иммунной реакции в тканях и органах
(нестероидные и стероидные противовоспалительные средства,
иммунодепрессанты (циклоспорин-А, FK-506).
3. Замена плазмы (плазмоферез).
Разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний:
1. Создание Т-клеточной вакцины.
2. Создание антительной вакцины для индукции в организме
антиидиотипических антител, способных блокировать биологические
эффекты аутоантител.
3. Применение моноклональных антител, специфичных к
аутореактивным Т- и В-лимфоцитам, способных подавлять активность
этих клеток или элиминировать их из организма.
4. Создание толерантности путем введения антигена per os.
Иммунная толерантность и клонально-селекционная теория иммунитета. Питер Медавар. М. Хашек. Бернет
По мере развития знаний о структуре и функциях иммунной системы выяснилось, что многие защитные реакции организма направлены не только против Аг микробов, но и против клеток других организмов того же вида и даже собственного организма.
П. Медавар (1945) установил, что клетки животного-донора, внесённые животному-реципиенту всегда уничтожаются иммунными механизмами. Этот иммунный барьер способны преодолевать лишь ткани, взятые в организме и пересаженные в этот же организм (например, пересадка кожи с туловища на руки при ожогах). Возникал вопрос: почему ткани конкретного индивида для него самого не обладают антигенными свойствами?
• У плода существуют две категории иммунокомпетентных клеток: реагирующие с Аг организма и с чужеродными Аг. Приближаясь к завершению эмбриональной стадии, клетки первой категории теряют способность размножаться (то есть образовывать клоны). Во взрослом состоянии организм Обладает иммунокомпетентными клетками, реагирующими только с чужеродными Аг.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Иммунологическая толерантность — явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.
Иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.
Открытию иммунологической толерантности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых телят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмениваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов — своими и чужими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.
Собственно феномен иммунологической толерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой английских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар — на новорожденных мышатах показали, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.
Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.
Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).
Иммунологическая толерантность отличается специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.
Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние иммунореактивности организма. Иммунологическуютолерантность легче индуцировать в эмбриональном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у животных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.
Наибольшей толерогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имеющие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется толерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды.
В эксперименте толерантность возникает через несколько дней, а иногда часов после введения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекращается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность наблюдается непродолжительный срок — всего несколько дней. Для ее пролонгирования необходимы повторные инъекции препарата.
Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности:
1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.
Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.
Быстрая нейтрализация антигена антителами.
Элиминации, или делеции подвергаются, как правило, клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтогенеза. Активация антигенспецифического рецептора (TCR или BCR) незрелого лимфоцита индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название центральной толерантности.
Биосинтез в В-лимфоците и его превращение в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток — элиминируется специфический активирующий фактор.
Возможен адаптивный перенос иммунологической толерантности интактному животному путем введения ему иммунокомпетентных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции иммунизацией модифицированными антигенами. Другой путь — удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.
Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.
Трансплантационный иммунитет
Трансплантология – область биологии и медицины, изучающая проблемы трансплантации, разрабатывающая методы консервирования органов и тканей, создания и применения искусственных органов.
Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые были проведены П. Медаваром в 1945 г. Эти первые наблюдения явились отправной точкой для формирования экспериментально- практического направления исследований - трансплантационной иммунологии.
Основные закономерности отторжения чужеродной ткани были выявлены при трансплантации кожных лоскутов между инбредными линиями мышей. При первичной пересадке аллотрансплантата в перве два дня устанавливается общее кровообращение между трансплантатом и реципиентом, края пересаженной кожи срастаются с кожей хозяина. Внешне в течение 4 – 5 дней трансплантат кажется прижившимся. Однако именно в этот внешне благополучный период формируются эффекторные механизмы отторжения. К 6 –7 дню наблюдается отечность трансплантата, прекращается его кровоснабжение, развиваются геморрагии. В зоне локализации трансплантата скапливаются клетки воспалительной реакции, среди которых доминируют лимфоциты. Начинается процесс деструкции трансплантата. К 10 – 11 дню трансплантат погибает, а его пересадка на исходного донора не приводит к восстановлению жизнеспособности.
При повторной пересадке трансплантата от того же донора реакция отторжения развивается приблизительно в два раза быстрее – за 6 – 8 дней.
Основными провоцирующими отторжение факторами являются молекулы (антигены) МНС.
Однако при условии полной идентичности по МНС между донором трансплантата и реципиентом, но различиях по другим антигенам (так называемым минорным антигенам гистосовместимости) реакция все – таки развивается, хотя носит хронический характер.
Кроме того, в отторжении участвуют Т – клетки, и основными эффекторами являются цитотоксические СD8 Т – клетки и CD 4 Т- клетки воспаления. Последние привлекают в зону отторжения трансплантата клетки воспаления и в первую очередь макрофаги. Распознавание трансплантационных антигенов происходит либо непосредственно на клетках трансплантата, либо в ближайшей (региональной) лимфоидной ткани, куда поступает отрывающийся от клеточной поверхности антиген.
Особое место в отторжении трансплантата играют антитела, которые по тем или иным причинам предсуществуют в организме реципиента. Такие антитела, взаимодействуя с антигенами эндотелия сосудов, пронизывающих трансплантат, инициируют систему комплемента и каскад реакций, приводящих к закупорке сосудов.
Практический успех трансплантации зависит от правильного подбора пар донор – реципиент по антигенам гистосовместимости, эффективного применения иммуносупрессорных препаратов, успешной профессиональной работы хирурга.
Читайте также: