Фармацевтическая субстанция это кратко

Обновлено: 05.07.2024

Фармацевтическая субстанция – стандартизованное биологически активное вещество или стандартизованная смесь биологически активных веществ, полученные методами синтеза или с применением биологических, молекулярно - генетических или клеточных технологий, предназначенные для приготовления лекарственных препаратов.

Требования данной статьи распространяются прежде всего на индивидуальные органические вещества. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения, а также неорганических веществ, возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в частных фармакопейных статьях.

Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые для изготовления готовых лекарственных форм.

В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований. Названия фармакопейных статей на такие субстанции должно включать название и катиона, и аниона. Например, Натрия диклофенак, Калия диклофенак или Амлодипина бесилат или Доксазозина мезилат или Кетамина гидрохлорид. Названия субстанций, являющихся по своей химической природе сложными эфирами, пишутся слитно. Например, Бекламетазондипропионат, а не Бекламетазона дипропионат или Бетаметазонвалерат, а не Бетаметазона валерат.

Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре JUPAC, структурную формулу, эмпирическую формулу и относительную молекулярную массу.

Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе и гигроскопичности.

В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы.

Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность готовой лекарственной формы и ее фармако-технологические свойства.

Растворимость. Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, 96 % спирт, ацетон, гексан. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.

Подлинность. Для установления подлинности субстанции рекомендуется оптимальное сочетание физико-химических и химических методов – инфракрасной спектроскопии, абсорбционной спектрофотометрии, тонкослойной, газовой и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественных (в первую очередь специфических) химических реакций.

Температура плавления. Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура затвердевания, Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления. Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное вращение. Вводят для характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения. Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора, Цветность раствора. Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации изготавливаемой из этой субстанции лекарственной формы.

Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций.

рН или Кислотность или щелочность. Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН или полуколичественное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2.

Посторонние примеси. Данное испытание предусматривает контроль продуктов деструкции и технологических примесей (полупродуктов и побочных продуктов синтеза); при этом могут контролироваться как идентифицированные, так и неидентифицированные примеси.

Для определения посторонних примесей могут быть использованы различные хроматографические и спектроскопические методы или их комбинации.

Для определения идентифицированных примесей рекомендуется применение указанных методов с использованием стандартных образцов примесей.

Если посторонние примеси не являются токсичными, их идентификация не является обязательной. При применении хроматографических методов для нормирования таких примесей допускается использование испытуемой субстанции в необходимых разведениях. При этом обычно нормируют содержание как отдельных примесей, так и их сумму. Содержание неидентифицированных примесей должно быть обосновано фармакологическими или токсикологическими данными.

Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.). Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).

Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (железо, медь и др.). Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.

Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солью).

Потеря в массе при высушивании или Вода. Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в частной фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды не должно превышать 0,5%.

Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.

Сульфатная зола. Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1 %. Отсутствие этого испытания в частной фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Тяжелые металлы. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,001 %, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Мышьяк. Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001 %.

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных средств для парентерального применения. Указанные субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации.

Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации.

Количественное определение. Для количественного определения активного вещества субстанции следует использовать прямые физико-химические и химические методы анализа. Если определение содержания активного вещества субстанции невозможно, проводят определение таких количественных показателей, которые связаны с содержанием активного вещества субстанции.

Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности.

Маркировка. Должна включать торговое и международное непатентованное название, информацию о назначении субстанции, название производителя, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату выпуска, номер серии, срок годности.

Стандартные образцы.Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать только стандартные образцы ЕР, ВР, USP и ГСО (национальные стандартные образцы).

Фармацевтическая субстанция — лекарственное средство в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.

Активная фармацевтическая субстанция, АФС (active pharmaceutical ingredient, API): Вещество или смесь веществ, которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата и при таком использовании становится его активным ингредиентом (действующим веществом). Такие вещества обладают фармакологическим или другим непосредственным действием; предназначенные для лечения, диагностики или профилактики заболеваний, для ухода, обработки и облегчения симптомов, оказывающие влияние на структуры или физиологические
функции организма.

Система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов.

ВЕДУЩИЙ РАЗРАБОТЧИК И ПРОИЗВОДИТЕЛЬ НАТУРАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ И ЭКСТРАКТОВ ПЕРЕЦ СТРУЧКОВЫЙ НАСТОЙКА КРАСАВКИ ЭКСТРАКТ ИПЕКАКУАНЫ ПЕРУАНСКИЙ БАЛЬЗАМ Узнать больше

Фармацевтические субстанции — лекарственные средства в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ вне зависимости от природы происхождения, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность.

Требования данной статьи распространяются преимущественно на фармацевтические субстанции химического и минерального происхождения. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в фармакопейных статьях.

Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые при производстве/изготовлении лекарственных препаратов.

В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общепринятое название. Многие субстанции представляют собой соли органических кислот и органических оснований (например, Кеторолака трометамол, или Амлодипипа бесилат, или Доксазозина мезилат), органических кислот и неорганических оснований (например. Диклофенак натрия), неорганических кислот и органических оснований (например, Кетамина гидрохлорид). Названия фармакопейных

Во вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре IUPAC, структурную формулу, брутто -формулу и относительную молекулярную массу

Вводимые показатели контроля качества и пределы нормирования должны соответствовать назначению субстанции (например, для производства/изготовления стерильных лекарственных препаратов, или стерильных неиньекционных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов, или нестерильных лекарственных препаратов для местного и наружного применения и т.д.).

Испытания по показателям контроля качества фармацевтической субстанции проводят согласно соответствующим общим фармакопейным статьям (ОФС).

Описание.

Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе, гигроскопичности и полиморфизме.

Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность лекарственного препарата и его фармако-технологические свойства.

Растворимость.

Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, спирт 96 %, гексан и др. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.

Подлинность.

Для установления подлинности субстанции рекомендуются физико-химические и химические методы — инфракрасная спектрометрия, абсорбционная спектрофотометрия, ЯМР-спектроскопия, тонкослойная, газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественные (в первую очередь специфические) химические реакции. Метод ИК-спектрометрии является приоритетным при идентификации субстанций.

Температура плавления.

Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура затвердевания. Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления.

Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное вращение.

Вводят для характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения.

Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора, Цветность раствора.

Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации производимого/изготавливаемого из этой субстанции лекарственного препарата.

pH и Кислотность или Щелочность.

Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение pH или кислотно-основное индикаторное титрование (кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал pH обычно должен быть не более 2.

Концентрация испытуемого раствора при определении pH должна быть приближена к концентрации изготавливаемого из субстанции лекарственного препарата.

Родственные примеси

Данное испытание контролирует продукты деструкции фармацевтической субстанции и технологические примеси, обусловленные технологией производства. Примеси могут быть идентифицированные (соединения с установленным химическим строением) и неидентифицированные (соединения, строение которых не установлено). Пределы содержания родственных примесей в фармацевтических субстанциях приводят с учетом параметров их безопасности. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей для фармацевтических субстанций (в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата) приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в фармацевтических субстанциях

* предел, выше которою примесь должна контролироваться
** предел, выше которого примесь должна быть идентифицирована
***предел, выше которого должна быть установлена биологическая безопасность примеси

Приведенные пределы учитываются при нормировании родственных примесей в фармацевтических субстанциях.

Таблица 2. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей в пептидах, полученных синтетическим путём

Для контроля родственных соединений обычно используют хроматографические и, реже, спектроскопические методы. Обязательно вводится идентификация и количественное определение токсичных примесей с использованием стандартных образцов.

Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.).

Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).

Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, субстанция является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (железо, медь и др.).

Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.

Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солыо).

Потеря в массе при высушивании или Вода.

Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в фармакопейной статье и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды, как правило, не должно превышать 0,5 %. Результаты определения по этим показателям учитывают при оценке результатов количественного определения.

Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.

Сульфатная зола.

Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1 %. Отсутствие этого испытания в фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Тяжелые металлы.

Устанавливаемые пределы содержания тяжелых металлов в фармацевтических субстанциях определяются максимальной суточной дозой препарата, произведенного из данной субстанции, и длительностью его возможною применения (согласно Инструкции по медицинскому применению) (табл. 3).

Мышьяк.

Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001 %.

Таблица 3. Критерии для нормирования допустимого содержания тяжелых металлов

Краткий обзор регулирования обращения фармацевтических субстанций на российском рынке

Правовое регулирование обращения фармацевтических субстанций до 2010 г.

Указанный подход не раз подвергался критике со стороны экспертного сообщества, т. к. регулирование, существовавшее на уровне федерального закона, рассматривалось как избыточное и ставящее российских и иностранных производителей в неравные условия. При этом профессиональные отраслевые ассоциации не раз упоминали о необходимости выделения фармацевтических субстанций в качестве самостоятельного объекта регулирования, а также о необходимости отмены требований об отдельной государственной регистрации фармацевтических субстанций, поскольку это создает избыточные административные барьеры для рынка.

Текущее регулирование обращения фармацевтических субстанций: что изменилось?

- фармацевтическая субстанция представляет собой ЛС в виде вещества;

- это вещество может иметь различное происхождение (биологическое -- если оно извлечено из живых организмов; биотехнологическое -- если оно получено путем переработки биологического сырья; минеральное -- если извлечено из объектов неорганической природы; химическое -- если оно синтезировано, а в природе не встречается);

- это вещество обладает фармакологической активностью (т. е. совокупностью эффектов, вызванных введением данного вещества в организм и используемых при лечении или профилактике заболеваний);

- фармакологическая субстанция предназначена для изготовления, производства лекарственных препаратов.

Законом №61-ФЗ установлена необходимость внесения сведений о фармацевтических субстанциях в Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) при регистрации лекарственных препаратов. Так, согласно положениям Закона №61-ФЗ (без учета изменений, внесенных Законом №429-ФЗ) в ГРЛС, в частности, содержится следующая информация о фармацевтических субстанциях, входящих в состав лекарственных препаратов:

- наименование фармацевтической субстанции (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);

- наименование и адрес производителя фармацевтической субстанции;

- срок годности фармацевтической субстанции;

- условия хранения фармацевтической субстанции;

- номер фармакопейной статьи (или в случае ее отсутствия номер нормативной документации либо нормативного документа).

При этом, согласно положениям Закона №61-ФЗ (без учета изменений, внесенных Законом №429-ФЗ), фармацевтическая субстанция, которая при производстве лекарственных препаратов не используется, может быть включена в ГРЛС на основании заявления разработчика, производителя ЛС либо уполномоченного ими юридического лица при условии проведения в отношении такой фармацевтической субстанции экспертизы качества фармацевтической субстанции в соответствии со специальным порядком, определенным в ст. 34 Закона №61-ФЗ. Таким образом, Закон №61-ФЗ не содержит положений, предусматривающих отдельную процедуру государственной регистрации фармацевтических субстанций с выдачей на них соответствующих регистрационных удостоверений (в то время как процедура получения регистрационного удостоверения на лекарственный препарат подробно регулируется).

Далее, в соответствии со ст. 8 Закона №61-ФЗ, обязательным условием предоставления лицензии на производство ЛС является приложение к заявлению соискателя лицензии перечня лекарственных форм и (или) видов фармацевтических субстанций, которые производитель ЛС намерен производить.

Также существуют отдельные требования к упаковке и маркировке фармацевтических субстанций. В частности, фармацевтические субстанции должны поступать в обращение, если на их первичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке указаны наименование фармацевтической субстанции, наименование ее производителя, номер серии и дата изготовления, количество в упаковке и единицы измерения количества, срок годности и условия хранения (ст. 46 Закона №61-ФЗ).

Отдельный блок регулирования также действует в отношении ввоза фармацевтических субстанций на территорию РФ. В частности, это касается технических особенностей применения правил ввоза, таможенного регулирования и налогового режима.

Планируемые меры поддержки отечественных производителей: что обещает государство?

Согласно Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 г., утвержденной приказом Минпромторга России от 23 октября 2009 г. №965, одним из основных государственных приоритетов на долгосрочную перспективу является стимулирование организации производства высокотехнологичных химических и биотехнологических субстанций на территории РФ.

В продолжение указанных программных документов Минпромторг России в 2015 г. выступил с рядом инициатив по поддержке отечественных производителей фармацевтических субстанций. В частности, одно из предложений направлено на создание возможности для предоставления государственного финансирования в целях покрытия расходов по организации производства субстанций российскими предприятиями. Соответствующие меры призваны не только сделать производство фармацевтических субстанций в России экономически эффективным, но и стимулировать возможность экспорта российских фармацевтических субстанций за рубеж.

Насколько эффективными будут предлагаемые меры, направленные на предоставление государственной поддержки производителям отечественных фармацевтических субстанций, покажет время.

Пока можно констатировать, что после 2010 г. регуляторное поле для обращения фармацевтических субстанций стало более благоприятным. Тем не менее, принимая во внимание поправки, внесенные в 2014 г. в Закон №61-ФЗ и формирующееся правовое поле Евразийского экономического союза, пока сложно спрогнозировать, насколько в действительности могут измениться правила игры на этом рынке в ближайшем будущем и какой эффект вызовут планируемые или принимаемые меры государственной поддержки данного сегмента рынка.

Читайте также: