Современная антитромботическая терапия ибс кратко

Обновлено: 02.07.2024

Панченко Елизавета Павловна, д.н.н., профессор Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ, Москва (Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва)

В настоящее время доказано, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) является тромбоз коронарных артерий, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Поэтому антитромботическая терапия при ИМ должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости пораженной инфарктсвязанной артерии (ИСА), а также на борьбу с ее реокклюзией. Для растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют тромболитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии – различные классы антитромботических средств: препараты, влияющие на функцию тромбоцитов и ингибирующие ключевой фермент свертывания тромбин.

Тромболитические препараты

Первое в мире успешное введение тромболитического препарата (фибринолизина) в коронарную артерию было осуществлено Е.И.Чазовым и соавт. в 1975 г. и показало, что препараты этой группы уменьшают объем поражения миокарда, способствуют более быстрому восстановлению показателей ЭКГ. В дальнейшем была доказана эффективность тромболитических препаратов (стрептокиназа – СК, тканевой активатор плазминогена – ТАП, комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном – СКАП) в отношении выживаемости больных с ИМ в сравнении с плацебо. Доказана возможность снизить смертность при ИМ на 20% в условиях обычных отделений кардиореанимации при внутривенном введении СК. Исследования, проведенные позже (в 1990–1993 гг.), продемонстрировали сопоставимое влияние на смертность при ИМ всех вышеперечисленных тромболитиков. В дальнейшем было показано, что ТАП быстрее восстанавливает проходимость ИСА, однако через 3 ч от начала тромболизиса разницы по сравнению с СК не отмечалось.

Тем не менее ускоренное введение ТАП имеет преимущество в отношении показателей смертности за 30 дней наблюдения в особенности у больных моложе 75 лет, с передним ИМ и получивших ТАП в течение 4 ч от появления симптомов ИМ.

В большинстве контролированных клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения и показателями смертности. Именно с этим связано стремление ускорить начало тромболитической терапии (ТЛТ) на 1–2 ч по сравнению с существующими на сегодняшний день рекомендациями. Подсчитано, что тромболизис в течение 1-го часа от начала симптомов ИМ не только способствует уменьшению смертности, но у 40% больных обрывает процесс развития ИМ, а также препятствует развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ. Таким образом, быстрота диагностики ИМ является определяющим фактором. Очень важно начать тромболизис (при отсутствии противопоказаний) в 1-й час от появления симптомов ИМ (так называемый “золотой” час).

ТЛТ входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Считается, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и самое главное – снижает смертность от ИМ.

Среди осложнений ТЛТ наиболее серьезными являются внутричерепные кровоизлияния. Их частота при использовании СК составляет примерно 1–6 на 1000, ТАП – 5–10 на 1000 пролеченных больных. Среди других известны кровотечения, иммунные реакции, гипотония. Полагают, что разрыв миокарда также ассоциируется с тромболизисом. Известно, что у 10–15% больных с ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитика. Проблема резидуального стеноза в ИСА после ТЛТ и связанных с ним ранней постинфарктной стенокардии, реокклюзии ИСА и рецидива ИМ также далека от полного решения. В этой связи обнадеживающим представляется применение транслюминальной баллонной ангиопластики в сочетании с ингибиторами llb/llla рецепторов тромбоцитов, гирудина. Даже на фоне ТЛТ смертность от острого ИМ в течение 1 мес составляет 6,3%, а частота инсультов – 1,5%, что дает основания для поиска новых, более эффективных и дешевых препаратов.

Рекомбинантная стафилокиназа, проурокиназа и “химерные” активаторы плазминогена изучаются в клинических исследованиях; получены первые обнадеживающие результаты.

Разрыв бляшки с нарушением целостности покрывающего ее эндотелия, экспонированием таких субэндотелиальных структур, как коллаген, фактор Виллебранда, является пусковым механизмом образования тромбоцитарного тромба и его первого этапа – адгезии тромбоцитов. После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом – агрегация тромбоцитов. Агрегацию стимулируют агонисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в бляшке и субэндотелии, выделяющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации (коллаген, тромбин, тромбоксан А2 –ТхА2, фактор активации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадреналин). Сигнал от взаимодействия агониста с рецептором вызывает мобилизацию ионов кальция, что приводит к сокращению тромбоцитов, сопровождающемуся секрецией АДФ, серотонина, ТхА2. Секреция из гранул тромбоцитов биологически активных веществ получила название реакции “освобождения”. В результате этой реакции в процесс агрегации вовлекаются новые тромбоциты, он становится самоподдерживающимся и завершается формированием первичного тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда) и активированными рецепторами lIb/llla тромбоцитов. Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных путях стимуляции тромбоцитов. Все вышесказанное делает применение препаратов антитромбоцитарного действия при ИМ патогенетически оправданным.

Ацетилсалициловая кислота – дезагрегант первого поколения, механизм действия которой связан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Эффективность ацетилсалициловой кислоты в лечении больных с острым имфарктом миокарда впервые была доказана в исследовании, целью которого было сравнительное изучение эффективности ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 160 мг, СК (1,5 млн ЕД/ч) или их комбинации в лечении острого ИМ. Терапия ацетилсалициловой кислотой, начатая сразу же после появления подозрения на наличие у больного острого ИМ, на 23% уменьшала показатели смертности, при этом риск развития геморрагических инсультов не увеличивался, а ишемических инсультов снижался. Оптимальным было сочетание ацетилсалициловой кислоты с тромболитиком, снижавшее показатели смертности по сравнению с группой плацебо на 42%. Специальный анализ результатов исследования позволил рассчитать, что немедленное назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 160 мг/сут позволит избежать 25 смертей и 10–15 нефатальных инфарктов или инсультов на каждую тысячу больных с подозрением на острый ИМ.

Ацетилсалициловая кислота эффективна и в отношении профилактики повторных ИМ, что было доказано в ряде исследований, а до опубликования результатов исследования CAPRIE в 1996 г. ацетилсалициловая кислота оставалась практически единственным дезагрегантом, эффективность и относительная безопасность которой при длительном применении были убедительно продемонстрированы у больных с перенесенным ИМ.

Тромбин осуществляет ключевую реакцию свертывания крови – превращение фибриногена, а также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что оправдывает изучение эффективности препаратов антитромбинового действия при остром ИМ. Среди них наиболее известен гепарин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор – антитромбин III.

Непрямые ингибиторы тромбина

В ряде исследований показано, что добавление гепарина улучшает проходимость ИСА после тромболизиса. Эти данные дали Американской ассоциации кардиологов основание рекомендовать назначение гепарина больным ИМ. Имеются указания, что подкожное введение гепарина вместе с СК предотвращает образование пристеночного тромбоза в левом желудочке. Однако однозначного ответа на вопрос, улучшает ли присоединение гепарина к терапии тромболитиком и АСК показатели смертности от ИМ, пока не получено.

Итак, в отношении дополнительного эффекта от присоединения гепарина к терапии тромболитиком при ИМ однозначного мнения на сегодняшний день нет, прежде всего из-за увеличения риска геморрагических инсультов (особенно у больных артериальной гипертонией и при использовании в качестве тромболитика ТАП). В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИМ указано, что гепарин не способствует более быстрому лизису тромба, но при его назначении улучшается проходимость ИСА. Тем не менее гепарин не предотвращает реокклюзию ИСА после успешного тромболизиса. Если принято решение проводить гепаринотерапию, необходимо контролировать активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), так как его увеличение до уровня более 90 с коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг. Несомненно также и то, что гепарин должен применяться в лечении ИМ при наличии у больного факторов риска тромбозов глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) осуществляется посредством его внутривенного введения. Контроль за терапией НФГ осуществляют с помощью показателя АЧТВ. Существует зависимость между клинической эффективностью гепарина и величиной АЧТВ. Терапевтический эффект гепарина достигается при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза.

Гепарины с низкой молекулярной массой (ГНММ) являются частью молекулы гепарина и занимают примерно 1/3 от ее размера. Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетики и действия на тромбоциты. ГНММ в отличие от НФГ обладает активностью преимущественно против фактора Ха, у обычного гепарина соотношение активностей антитромбин/анти-Ха-фактор равно 1/1, у ГНММ – примерно 1/4. ГНММ менее “жадно”, чем НФГ, связываются с белками плазмы, что обеспечивает лучшую биодоступность небольших доз и быструю всасываемость из подкожных депо. ГНММ не связываются с эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полужизни в плазме, имеют меньшую аффинность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению их влияния на тромбоциты и снижению частоты геморрагических осложнений. Контроль терапии ГНММ можно осуществлять с помощью определения активности против фактора Ха, однако это не является обязательным. Дозу ГНММ обычно рассчитывают с учетом массы тела больного.

Прямые ингибиторы тромбина

Остающийся после тромболизиса пристеночный тромб с экспонированным на его поверхности тромбином продолжает стимулировать фибринообразование, агрегацию тромбоцитов. Образующийся при ТЛТ плазмин обладает прокоагулянтной активностью, активируя V фактор и тем самым усиливая тромбинообразование через протромбиназный комплекс. Кроме того, известно, что и СК, и ТАП активируют тромбоциты, а антитела к СК стимулируют агрегацию тромбоцитов. Проблема ретромбоза остается краеугольным камнем тромболизиса. Применение гепарина улучшает лишь показатели 90-минутной проходимости ИСА, при этом увеличивается частота геморрагических осложнений. Гепарин слабо инактивирует связанный с фибрином тромбин и фактор Ха. Последний, находясь в составе протромбиназного комплекса, защищен от действия комплекса гепарин–антитромбомин III. Кроме того, естественный ингибитор гепарина – IV тромбоцитарный фактор, выделяющийся при реакции “освобождения” тромбоцитов, ингибирует гепарин в месте тромбообразования, а фибрин-мономер ингибирует активность комплекса гепарин–антитромбомин III. Все это заставило активно изучать эффективность других ингибиторов тромбина – гирудина, гирулога, являющихся по механизму действия прямыми ингибиторами тромбина.

Гирудин представляет собой белок, состоящий из 65 аминокислот. Гирудин селективно и практически необратимо ингибирует тромбин, связываясь с фибринсвязывающим участком и активным центром тромбина. Взаимодействие с субстратсвязывающим центром определяет специфичность гирудина в отношении тромбина. Отличие гирудина от других ингибиторов сериновых протеаз заключается в возможности необратимо блокировать тромбин сразу в двух местах, при этом ему не нужен антитромбин III. Гирудин из-за небольшого размера молекулы может ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и тем самым ограничивать дальнейший рост тромба. Гирудин не действует на другие коагуляционные и фибринолитические ферменты (факторы Ха и IХа , ПрСа, плазмин, ТАП). Комплекс гирудин–тромбин циркулирует в крови 4–6 ч, после чего выводится органами ретикулоэндотелиальной системы. Циркулирующий свободный гирудин выводится почками. Для клинического применения гирудин получен рекомбинантным способом.

Рекомбинантный гирудин отличается от природного тем, что в его молекуле в позиции Туг-63 отсутствует сульфатная группа, поэтому его называют десульфатогирудином или дезирудином. Период полужизни дезирудина в организме здоровых добровольцев составляет 50–65 мин, а время полужизни его влияния на АЧТВ около 2 ч. Период полужизни гирудина увеличивается с возрастом, а также у больных атеросклерозом и с почечной недостаточностью. Специфического антидота у гирудина нет.

Сравнительное изучение эффективности гирудина и гепарина в качестве дополнительной терапии к тромболизису при остром ИМ проведено в исследовании ТIМI 9В. Вопреки ожиданиям, суммарная частота смертей, рецидивов ИМ, развития тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока в группах гирудина и гепарина в качестве дополнения к ТЛТ за 30 дней наблюдения была одинаковой и составила соответственно 11,9 и 12,9%. Частота больших геморрагических осложнений в группах также не различалась, составляла соответственно 5,3 и 4,6%.

Сравнительная эффективность и безопасность двух доз синтетического пептида гирулога и гепарина изучалась у больных с острым ИМ, получавших СК и гепарин в двойном слепом исследовании HERO. Гирулог является 20-аминокислотным пептидом и представляет собой комбинацию фрагмента С-конца гирудина, взаимодействующего с анионсвязывающим участком тромбина, и фрагмента N-конца, взаимодействующего с каталитическим участком тромбина. Исследование показало, что применение гирулога может улучшить показатели проходимости ИСА после тромболизиса СК без увеличения риска геморрагических осложнений, причем гирулог обладает большей эффективностью, чем гепарин. Однако размеры исследования не позволили сделать вывод о влиянии гирулога на клинические исходы у больных с острым ИМ.

Идеальный прямой ингибитор тромбина, должен давать мощный антитромботический эффект при умеренном удлинении АЧТВ, уменьшать рост пристеночного тромба после повреждения артериальной стенки, препятствовать отложению фибрина и тромбоцитов, быть эффективным при различных напряжениях сдвига потока, блокировать рост тромба на ранних стадиях его образования, способствовать эндогенному лизису тромба, характеризоваться быстрым началом действия, стабильным содержанием в крови, терапия должна легко контролироваться, не вызывать геморрагических осложнений, аллергии и не влиять на формулу крови. И гирудин, и гирулог частично отвечают этим требованиям, тем не менее короткий курс ни одного из них не влияет на тромботические исходы окклюзии коронароных артерий при длительном наблюдении. Необходимо дальнейшее изучение этих препаратов на большем материале и с более длительным курсом лечения.

Оральные антикоагулянты

Роль оральных антикоагулянтов в лечении ИМ остается противоречивой: они эффективны, но далеко не безопасны. Назначение оральных антикоагулянтов в большей степени целесообразно у больных с обширным передним ИМ, с внутрисердечным тромбом, эпизодами тромбоэмболических осложнений по большому и малому кругу кровообращения, при наличии мерцательной аритмии, у больных с признаками ТГВ. При этом следует поддерживать международное нормализованное отношение (МНО) на уровне от 2,0 до 3,0. Стоит подчеркнуть важность расчета показателя MHO, так как это позволяет избежать ошибок при оценке уровня антикоагуляции, связанных с использованием различных тромбопластинов.

Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран [1]. В России ситуация выглядит особенно неблагоприятной: на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится большинство случаев смерти — 55,4%, при этом атеротромбоз является причиной смертности в 30% случаев [2].

Антитромботическая терапия признана основой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис). В этом обзоре будут рассматриваться вопросы антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ, а также при вторичной профилактике ИБС.

Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q)

Ацетилсалициловая кислота (АСК) назначается всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний [3, 4]. Антитромботический эффект АСК (аспирин кардио, кардиаск, тромбо асс) связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Эффективность АСК у больных нестабильной стенокардией была установлена для широкого диапазона доз — от 75 до 1300 мг/сут [5–8]. При объединенном анализе результатов 12 исследований, включивших более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией, было показано, что прием АСК сопровождается снижением риска развития сосудистых событий на 46% [9]. Кроме того, отмечено, что у больных нестабильной стенокардией АСК не только снижает частоту развития ИМ и смертность, но также уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности [10]. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных ОКС, рекомендовано использование нагрузочной дозы АСК 160–300 мг, с последующим приемом по 75–100 мг/сут [11].

Больные ОКС представляют собой группу высокого риска развития сосудистых осложнений. Известно, что, несмотря на проводимую антитромботическую терапию, 10–15% больных ОКС умирают или переносят крупноочаговый ИМ [4, 12]. Примерно 20% больным, перенесшим ОКС, в течение года требуется повторная госпитализация. Применение коронароангиоскопии у больных, переживших ОКС, позволило выявить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после периода нестабильности [13]. Повышенное содержание маркеров тромбинообразования отмечено у большинства больных ОКС, причем длительность этого повышения сохраняется на протяжении, по меньшей мере, 6 мес [14]. Безусловно, блокируя только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, АСК не может решить все проблемы антитромботической терапии. В настоящее время установлено, что назначение антитромботических препаратов различного механизма действия способно усилить традиционную терапию АСК у больных ОКС.

Клопидогрель и тиклопидин — два известных на сегодняшний день представителя группы тиенопиридинов, механизм действия которых связан с ингибированием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клопидогрель и тиклопидин относятся к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью происходит в печени. Тиклопидин в настоящее время практически не используется у больных ОКС, главным образом в связи с отсроченным антитромботическим эффектом [15]. Клопидогрель, в отличие от тиклопидина, при назначении в нагрузочной дозе 300 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [16]. Клопидогрель является препаратом выбора у больных ОКС в случае непереносимости АСК [3, 11].

Идея возможного аддитивного эффекта комбинации двух антиагрегантов различного механизма действия (клопидогреля и АСК) получила свое подтверждение в исследовании СURE, в которое было включено 12 562 больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, а длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес [17]. Клопидогрель применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут в дополнении к 75–325 мг АСК. При комбинации клопидогреля с АСК, в сравнении с монотерапией АСК, снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти составило 20%. Преимущества комбинированной терапии отмечались как в первые 30 дней после рандомизации, так и на протяжении 12 мес наблюдения. Снижение риска развития сосудистых осложнений при комбинации клопидогреля с АСК наблюдалось во всех подгруппах и не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Отдельный анализ больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE), также подтвердил преимущество комбинированной терапии перед АСК [17]. В этой части исследования все больные в течение 4 нед получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. У продолжавших принимать клопидогрель с АСК риск развития ИМ, сосудистой смерти и потребности в проведении срочной коронарной баллонной ангиопластики (КБА) был на 30% ниже за 30 дней наблюдения и на 25% ниже за 12 мес, в сравнении с принимавшими только АСК. Подобные доказательства пользы от длительного совместного применения клопидогреля и АСК у больных ИБС, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, были получены и в исследовании CREDO [19]. В недавно завершившемся исследовании ARMYDA-2, в которое было включено 255 больных ИБС (25% с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ), было отмечено преимущество использования нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг, чем 300 мг перед проведением чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Риск смерти, ИМ и потребности в экстренной реваскуляризации за 30 дней наблюдения составил 4% у пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг перед проведением КБА, в сравнении с 12% среди принимавших 300 мг.

В исследовании СURE серьезные геморрагические осложнения в группе комбинированной терапии встречались чаще: однако статистической разницы по числу угрожающих жизни кровотечений отмечено не было. Прием более высоких доз АСК не приводил к повышению эффективности лечения. Ретроспективный анализ результатов исследования установил зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой АСК при его комбинации с клопидогрелем [18]. Риск больших кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме АСК > 200 мг/сут, чем при 1000 пациентов) рандомизированных исследований по применению ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, включивших 31 402 больных ОКС без планируемой ранней процедуры вмешательства на коронарных артериях [28]. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к стандартной антитромботической терапии приводит к дополнительному 9% снижению риска ИМ и смерти за 30 дней наблюдения, при этом разброс значений по исследованиям составлял от 2 до 16%. Подсчитано, что достигнутая 1% абсолютная разница в снижении риска ИМ и смерти на терапии ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, в сравнении с контролем, сопровождается увеличением числа больших кровотечений на 1%. На основании этих данных, Европейским обществом кардиологов был сделан вывод о том, что соотношение пользы и риска применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных ОКС без планируемой процедуры ранней реваскуляризации остается неясным [11]. И напротив, их назначение в дополнение к другим антитромботическим препаратам при чрескожном вмешательстве на коронарных артериях, позволяет снизить риск тромботических осложнений, связанных с процедурой реваскуляризации. В настоящее время не получено доказательств пользы от применения пероральных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [29].

При запланированной КБА внутривенное введение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов проводят до, во время и после инвазивного вмешательства. Продолжительность введения отличается у различных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что связано с фармакокинетическими особенностями каждого препарата.

Наиболее частыми осложнениями применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Для снижения риска геморрагических осложнений при проведении КБА на фоне ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов рекомендуется снижать дозу вводимого гепарина (до 70 ЕД/кг и менее) и стремиться поддерживать активированное время свертывания крови на уровне 200 с [4, 12]. При совместном назначении с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины вместо нефракционированного [3]. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абциксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Учитывая активацию системы свертывания крови при ОКС, приводящую к повышенному тромбинообразованию, представляется патогенетически оправданным применение препаратов, инактивирующих тромбин.

Гепарин является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления своего антикоагулянтного действия ему необходим кофактор — антитромбин III. Проведенные в начале 1990-х гг. исследования подтвердили эффективность стандартного, нефракционированного гепарина (НФГ) в снижении риска развития ИМ, рефрактерной стенокардии и сосудистой смерти у больных нестабильной стенокардией [30, 31]. Дальнейшие исследования показали, что большего эффекта по снижению риска сосудистых событий у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ можно достигнуть при сочетании гепарина с АСК, чем при назначении каждого из препаратов в отдельности. По данным метаанализа, проведенного в 1996 г. и включившего шесть исследований, снижение риска ИМ и смерти составило 33% при комбинации гепарина с АСК в сравнении с монотерапией АСК [32]. При этом следует подчеркнуть, что эффективность НФГ при ОКС показана лишь для внутривенного способа введения препарата.

К сожалению, у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них — вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Биодоступность препарата при подкожном способе введения еще ниже, чем при внутривенном. При проведении терапии НФГ следует избегать назначения фиксированных доз препарата, а подбирать ее в соответствии с массой тела больного, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Болюсно 60–70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД, затем инфузия с начальной скоростью 12–15 ЕД/кг в час, максимум 1000 ЕД [3, 27]. Терапевтический эффект препарата считается достигнутым при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза от существующей в лаборатории нормы. Дополнительная трудность заключается также и в том, что тест определения АЧТВ не стандартизован. Имеются различия в чувствительности определения АЧТВ среди реактивов, выпускаемых разными производителями. В настоящее время рекомендуется калибровать диапазон терапевтических значений АЧТВ для каждого используемого реактива. Определение АЧТВ осуществляют каждые 6 ч при подборе дозы НФГ и 1 раз в сут при достигнутом значении АЧТВ в двух последовательных анализах. Кроме того, при проведении инфузии гепарина следует контролировать содержание гемоглобина/гематокрита и тромбоцитов.

Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. ГНМВ в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта в сравнении с внутривенным введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха-фактор-активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4-му тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений.

Тромболитические препараты не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и ИМ [37].

Вторичная профилактика ИБС

АСК на сегодняшний день является препаратом, чья клиническая эффективность при вторичной профилактике подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований, из которых 195 были контролируемыми и включали более чем 135 000 пациентов высокого риска, а в остальных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами у 77 000 больных [9]. Было показано, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на одну четверть, нефатального ИМ — на одну треть, нефатального инсульта — на одну четверть, сосудистой смерти — на одну шестую. При этом снижение абсолютного риска сосудистых осложнений на терапии антиагрегантами в течение 2 лет у лиц, перенесших ИМ, составило: 36 на 1000 пациентов; среди больных с острым ИМ, получавших лечение в течение 1 мес,— 38 на 1000; у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся на протяжении двух лет, — 36 на 1000; у лиц с острым инсультом, получавших лечение в течение 3 нед, — 9 на 1000; среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией, лечившихся в течение 2 лет, — 22 на 1000 [9].

Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30–50 до 1500 мг/сут [15]. Антитромботические эффекты различных доз АСК изучались как в прямых сравнительных исследованиях, так и в метаанализах. Было показано, что назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут) для длительной терапии не менее эффективно, чем средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут) [9]. Исследований с применением очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос о клинической эффективности дозы препарата

П. С. Лагута, кандидат медицинских наук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ, Москва

Для цитирования: Гороховская Г.Н., Юн В.Л. Антитромбоцитарная терапия: современное представление и комплексный подход к проблеме атеротромбоза. РМЖ. 2013;34:1737.

На протяжении многих лет первые места в структуре общей смертности занимают сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания [1], неуклонно увеличиваются рост заболеваемости, инвалидизации и число летальных исходов от данных патологий, в т.ч. при их сочетании. В основе патогенеза тяжелых состояний лежит атеротромбоз. Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба. При поражении брахиоцефальных артерий клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности; при коронарной локализации атеротромбоза – проявлениям ишемической болезни сердца (ИБС), от стабильных форм до острых коронарных синдромов (ОКС); при локализации процесса в артериях, кровоснабжающих нижние конечности, – симптомам перемежающейся хромоты [2].

Обзор посвящен применению антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической ишемической болезнью сердца (ИБС). Обсуждаются данные международных регистров, мета-анализов, оценивающих возможность использования пероральных антикоагулянтов (ПОАК) для вторичной профилактики ИБС. Представлены результаты рандомизированных и наблюдательных клинических исследований, свидетельствующих о преимуществах назначения монотерапии ПОАК при сочетании ФП и хронической ИБС. Представлена современная доказательная база преимущества двухкомпонентной антитромботической терапии с применением прямых ПОАК при проведении чрескожных коронарных вмешательств.

Ключевые слова

Об авторах

Тюменский кардиологический научный центр; Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН
Россия
Томск

Список литературы

1. Martin RIR, Bates MGD. Management of atrial fibrillation and concomitant coronary artery disease. Continuing Cardiology Education. 2017;3(2):47–55. DOI: 10.1002/cce2.55

2. Fauchier L, Greenlaw N, Ferrari R, Ford I, Fox KM, Tardif J-C et al. Use of Anticoagulants and Antiplatelet Agents in Stable Outpatients with Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation. International CLARIFY Registry. PLOS ONE. 2015;10(4):e0125164. DOI: 10.1371/journal.pone.0125164

3. Ruff CT, Bhatt DL, Steg PG, Gersh BJ, Alberts MJ, Hoffman EB et al. Long-term cardiovascular outcomes in patients with atrial fibrillation and atherothrombosis in the REACH Registry. International Journal of Cardiology. 2014;170(3):413–8. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.11.030

4. Steinberg BA, Gao H, Shrader P, Pieper K, Thomas L, Camm AJ et al. International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation: Results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II registries. American Heart Journal. 2017;194:132–40. DOI: 10.1016/j.ahj.2017.08.011

5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2009;361(12):1139– 51. DOI: 10.1056/NEJMoa0905561

6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2011;365(10):883–91. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638

7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2011;365(11):981– 92. DOI: 10.1056/NEJMoa1107039

8. Рычков А. Ю., Хорькова Н. Ю., Минулина А. В. Адекватность антитромботической терапии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике. Медицинский совет. 2016;13:85-8

9. Montalescot G, Sechtem W, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2013;34(38):2949–3003. DOI: 10.1093/eurheartj/eht296

10. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal. 2016;37(38):2893–962. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw210

11. So CH, Eckman MH. Combined aspirin and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2017;43(1):7–17. DOI: 10.1007/s11239-016-1425-5

13. Lemesle G, Ducrocq G, Elbez Y, Van Belle E, Goto S, Cannon CP et al. Vitamin K antagonists with or without long-term antiplatelet therapy in outpatients with stable coronary artery disease and atrial fibrillation: Association with ischemic and bleeding events: VKA and APT in patients with stable CAD and AF. Clinical Cardiology. 2017;40(10):932–9. DOI: 10.1002/clc.22750

14. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018;39(16):1330–93. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy136

15. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology. 2003;41(4 Suppl S):62S-69S. PMID: 12644343

16. Lamberts M, Gislason GH, Lip GYH, Lassen JF, Olesen JB, Mikkelsen AP et al. Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients Taking an Oral Anticoagulant: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2014;129(15):1577–85. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004834

17. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation. 2012;125(5):669–76. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.055970

18. Сулимов В. А., Голицын С. П., Панченко Е. П., Попов С. В., Ревишвили А. Ш., Шубик Ю. В. и др. Диагностика и лечение фибрилляции пред сердий. Рекомендации РКО, ВНОА и ААСХ. Российский карди ологический журнал. 2013;4(прил. 3):1-100

19. Lee CJ-Y, Gerds TA, Carlson N, Bonde AN, Gislason GH, Lamberts M et al. Risk of Myocardial Infarction in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(1):17–26. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.036

20. Turgeon RD, Ackman ML, Babadagli HE, Basaraba JE, Chen JW, Omar M et al. The Role of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Coronary Artery Disease. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2019;24(2):103–12. DOI: 10.1177/1074248418795889

21. APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an Oral, Direct, Selective Factor Xa Inhibitor, in Combination With Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: Results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) Trial. Circulation. 2009;119(22):2877–85. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.832139

22. Hess CN, James S, Lopes RD, Wojdyla DM, Neely ML, Liaw D et al. Apixaban Plus Mono Versus Dual Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndromes. Journal of the American College of Cardiology. 2015;66(7):777–87. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.06.027

23. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. European Heart Journal. 2011;32(22):2781–9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr113

24. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand J-P, Bhatt DL, Bode C et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine. 2012;366(1):9–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1112277

25. Mak K-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open. 2012;2(5):e001592. DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001592

26. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet J-P, Costa F, Jeppsson A et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2018;39(3):213–60. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419

27. Neumann F-J, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal. 2019;40(2):87–165. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy394

28. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M et al. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2009;360(20):2066–78. DOI: 10.1056/NEJMoa0901301

29. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2006;367(9526):1903–12. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68845-4

30. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. EP Europace. 2010;12(10):1360–420. DOI: 10.1093/europace/euq350

32. Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, Kelder JC, De Smet BJGL, Herrman J-P et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet (London, England). 2013;381(9872):1107–15. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1

33. Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wildgoose P et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. The New England Journal of Medicine. 2016;375(25):2423–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1611594

34. Gibson CM, Pinto DS, Chi G, Arbetter D, Yee M, Mehran R et al. Recurrent Hospitalization Among Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Intracoronary Stenting Treated With 2 Treatment Strategies of Rivaroxaban or a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy. Circulation. 2017;135(4):323–33. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783

35. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, Momomura S, Uchiyama S, Goto S et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation – the J-ROCKET AF study –. Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society. 2012;76(9):2104–11. PMID: 22664783

36. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine. 2017;377(16):1513–24. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454

37. Lopes RD, Vora AN, Liaw D, Granger CB, Darius H, Goodman SG et al. An open-Label, 2 . 2 factorial, randomized controlled trial to evaluate the safety of apixaban vs. vitamin K antagonist and aspirin vs. placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the AUGUSTUS trial. American Heart Journal. 2018;200:17–23. DOI: 10.1016/j.ahj.2018.03.001

38. Golwala HB, Cannon CP, Steg PG, Doros G, Qamar A, Ellis SG et al. Safety and efficacy of dual vs. triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation following percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. European Heart Journal. 2018;39(19):1726–1735a. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy162

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

В борьбе с артериальными тромбозами, лежащими в основе наиболее серьезных и распространенных заболеваний, уносящих наибольшее число жизней, ведущая роль принадлежит антиагрегантным препаратам. Их мишень -- тромбоцит -- является постклеточной структурой, обеспечивающей не только процессы гемостаза, но и ряд прочих функций, перечень которых активно пополняется на основании данных исследований последних лет.

Мембрана тромбоцита содержит ряд рецепторов, активируемых различными лигандами. Фактически любое воздействие на рецепторный аппарат запускает каскадный процесс активации тромбоцитов и образования тромба. С практической точки зрения наиболее важны рецепторы к тромбоксану А2, рецепторы к аденозиндифосфату тип P2Y12 и гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa, являющиеся мишенью широко используемых антитромботических препаратов [2].

Ацетилсалициловая кислота

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты связан с необратимым воздействием на фермент циклооксигеназу 1 тромбоцитов, участвующую в синтезе тромбоксана А2. Снижение образования тромбоксана А2, взаимодействующего с тромбоксановыми и простагландиновыми рецепторами тромбоцитов, приводит к торможению их активации и привлечения их в зону повреждения сосудистой стенки [3].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из наиболее широко используемых антиагрегантных препаратов, применение которого лежит в основе большинства современных стратегий антитромботической терапии. АСК используется при остром коронарном синдроме (ОКС), а также для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Терапия АСК необходима у пациентов, подвергшихся реваскуляризации. Назначение АСК после ангиопластики коронарных артерий приводило к снижению риска летального исхода, рестеноза или инфаркта миокарда в сравнении с плацебо [8]. Терапия АСК перед выполнением аортокоронарного шунтирования и сразу после него ассоциировалась с ранним и сохраняющимся в течение года наблюдения эффектом снижения риска тромбоза аутовенозных шунтов [9, 10].

Однократный прием только 30 мг АСК полностью блокирует синтез тромбоксана в тромбоцитах [15]. До 90% препарата адсорбируется в кишечнике, он выявляется в крови через 5--30 мин после приема, пик концентрации достигается через 2 часа. Время наступления эффекта препарата в кишечнорастворимой оболочке увеличивается в 3--4 раза, при необходимости получения быстрого эффекта таблетки АСК рекомендуется разжевывать. Период полувыведения не превышает 20 мин, однако, эффект ингибирования циклооксегеназы тромбоцитов необратим, поэтому антиагрегантный эффект сохраняется в течение всего времени жизни тромбоцита (5--9 сут.). По данным метаанализа 31 рандомизированного исследования (более 192 тыс. пациентов) показано, что применение высоких доз АСК дополнительно не снижает риск сердечно-сосудистых событий, но связано с увеличением риска геморрагических осложнений [16]. Рекомендуемая нагрузочная доза АСК составляет 300 мг, поддерживающая 75--100 мг в сут. [17].

Клопидогрел

Клопидогрел относится ко второму поколению антиагрегантных препаратов класса тиенопиридинов. Для образования активной формы требуется метаболизм препарата, происходящий в несколько этапов. Активные метаболиты, содержащие свободную тиоловую группу, необратимо блокируют P2Y12 рецепторы тромбоцитов. Фармакокинетика изучена главным образом для неактивного метаболита, что затрудняет оценку связи клинических эффектов с фармакокинетическими показателями [21], и зависит от генетических детерминант – в наибольшей степени от полиморфизма гена, кодирующего изоформу печеночного цитохрома P450 - CYP2C19 [22]. Дозозависимое подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов регистрируется через 2 ч после приема клопидогрела и нарастает в течение 3--7 дней на фоне ежедневного приема препарата, достигая плато [23]. При приеме нагрузочной дозы 600 мг пик антиагрегантного действия отмечается в пределах 3--8 ч после приема [24]. Применение клопидогрела в форме бисульфата (Плавикс, Санофи) изучено в крупных международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которые суммарно включено более 90 тыс. пациентов.

Прямое сравнение эффективности применения клопидогрела и АСК с целью вторичной профилактики проведено в исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events). В исследование было включено 19 185 пациентов, преимущественно мужского пола (средний возраст 63 года) групп высокого сердечно-сосудистого риска -- перенесших острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения или имеющих клинически выраженное заболевание периферических артерий. Длительность наблюдения составила около двух лет. Назначение клопидогрела в дозе 75 мг в сут. в сравнении с терапией АСК в дозе 325 мг в сут. приводило к статистически значимому относительному снижению риска наступления комбинированной конечной точки, включавшей инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин на 8,7% [25]. При последующем анализе подгрупп пациентов с сахарным диабетом и больных, перенесших аортокоронарное шунтирование в рамках исследования CAPRIE было показано, что у этих категорий пациентов терапия клопидогрелом также приводит к значимому снижению риска инфаркта, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин в сравнении с терапией АСК [26].

Двойная антиагрегантная терапия

В 1998 г. практически одновременно были опубликованы результаты нескольких исследований, продемонстрировавших преимущества применения терапии комбинацией антиагрегантных препаратов -- АСК и тиклопидином -- в сравнении с терапией АСК и непрямыми антикоагулянтами у пациентов, подвергшихся чрескожным вмешательствам, открывшие эру двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) [27, 28]. Однако, спустя два года, в исследование CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) продемонстрировало превосходство терапии комбинацией клопидогрела и АСК в сравнении с комбинацией АСК и тиклопидина на протяжении четырех недель у больных, которым была выполнена ангиопластика со стентированием коронарных артерий [29].

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца, которым запланировано выполнение чрескожного вмешательства -- ангиопластики со стентированием коронарных артерий -- в исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) назначение нагрузочной дозы клопидогрела перед вмешательством с последующей терапией клопидогрелом в течение года привели к относительному снижению риска наступления комбинированной конечной точки, включавшей инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин, на 27% в сравнении с терапией АСК и плацебо [36].

У больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском эмболических осложнений (оценка по шкале CHADS2 2 балла и более) гипотеза о эффективности ДАТ клопидогрелом и АСК в сравнении с терапией непрямыми антикоагулянтами с достижением целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) не получила подтверждения в рандомизированном исследовании ACTIVE-W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) [37]. Вместе с тем, в аналогичном исследовании ACTIVE-A, в котором у аналогичной группы пациентов с фибрилляцией предсердий проведено сравнение терапии клопидогрелом или плацебо в дополнение к приему аспирина у пациентов, не получающих антикоагулянты, было показано снижение риска развития инсульта в группе клопидогрела на 28%, однако ДАТ у данной группы пациентов сопровождалась значимым увеличением риска кровотечений [38].

В последние годы, с развитием эндоваскулярных технологий, в кардиологической практике появились новые категории пациентов, нуждающихся в антиагрегантной терапии. Транскатетерная имплантация аортального клапана (Transcatheter aortic valve implantation, TAVI) предполагает назначение пациентам, не имеющих дополнительных оснований для терапии пероральными антикоагулянтами, назначение клопидогрела и АСК на срок от 3 до 6 мес., с дальнейшей пожизненной терапией АСК. У пациентов, принимающих антикоагулянт, в течение первых 3--6 мес. в дополнение к нему следует назначить клопидогрел. Данные о риске ишемических осложнений после танскатетерной имплантации клапана различны, но он может достигать 5% в течение ближайших 30 дней. Вместе с тем, в настоящее время накоплено недостаточно данных для стратификации риска и определения оптимальной продолжительности ДАТ после TAVI [39].

Как и клопидогрел, прасугрел является производным тиенопиридина, представляя третью генерацию ингибиторов P2Y12 рецепторов данного химического класса. Для образования активной формы требуется окисление с участием системы цитохромов в печени, происходящее в один этап. В исследовании TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) 13 608 пациентов с ОКС, которым было запланировано проведение ЧКВ после проведения коронарографии и оценки анатомических изменений коронарного русла, были рандомизированы в группы лечения прасугрелом (нагрузочная доза 60 мг, затем 10 мг в сут.) и клопидогрелом (300 мг и 75 мг в сут. соответственно) в дополнение к терапии АСК; продолжительность наблюдения составила чуть более года [40]. В группе прасугрела отмечалось значимое снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин, развития нефатального инфаркта миокарда и инсульта. При этом, при оценке результатов с учетом безопасности лечения, в подгруппах больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, массой тела менее 60 кг, а также у пациентов старше 75 лет риск осложнений на фоне терапии прасугрелом превышал возможную пользу от лечения.

В исследовании TRILOGY-ACS (Targeted platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes) у пациентов с ОКС, получавших консервативное лечение и не подвергавшихся чрескожным вмешательствам в течение первых 72 ч с момента появления симптомов, терапия прасугрелом в дополнение к АСК не привела к снижению риска ишемических событий и неблагоприятных исходов в сравнении с терапией клопидогрелом и АСК [41].

Тикагрелор по химической структуре является циклопентилтриазолопиримидином, не требует биотрансформации для осуществления прямой и обратимой блокады P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Тем не менее метаболизм препарата в печени происходит, и до 30--40% антиагрегантного эффекта препарата опосредовано активным метаболитом, образующимся при участии печеночной системы цитохрома CYP3A. Период полувыведения тикагрелора составляет около 7 ч, что в сочетании с обратимым характером связывания с P2Y12 рецепторами определяет необходимость приема препарата дважды в день [42].

Основные доказательства эффективности и данные, касающиеся безопасности применения тикагрелора в рамках ДАТ у пациентов с ОКС получены в одном крупном, многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) и его субанализах [43]. Этот факт придает особое значение критериям включения и невключения в исследование, на основании которых сформирована когорта больных, для которых имеются данные о безопасности и эффективности исследуемой терапии. На пациентов, не соответствующих этим критериям, не вполне корректно экстраполировать результаты исследования, в том числе и характеристики безопасности применения тикагрелора.

В исследование PLATO включались пациенты с ОКС в первые 24 ч с момента дебюта заболевания. Пациенты с ОКС с подъемом ST могли быть включены, если планировалось выполнение первичного чрескожного вмешательства; пациенты с ОКС без подъема ST включались независимо от выбранной стратегии лечения. В это многоцентровое исследование было включено 18 624 пациента, рандомизированных в группы тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг, затем по 90 мг дважды в сут.) и клопидогрела (300--600 мг и 75 мг в сут. соответственно). В группу тикагрелора, в соответствии с дизайном исследования, могли быть включены пациенты, получившие клопидогрел (например, нагрузочную дозу на догоспитальном этапе) в дозе суммарно до 675 мг. Терапия тикагрелором на протяжении 12 мес. приводила к значимому снижению частоты наступления комбинированной первичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, а также снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, тромбоза стентов. Анализ многочисленных подгрупп пациентов подтвердил справедливость общих выводов исследования для различных категорий больных, а также выявил негативный эффект использования высокой дозы АСК в сочетании с тикагрелором (не рекомендуется доза АСК свыше 100 мг).

С учетом отбора пациентов на этапе включения в исследование PLATO, на сегодняшний день тикагрелор не изучен у пациентов с ОКС в качестве монотерапии (без одновременного приема ацетилсалициловой кислоты), в сочетании с пероральными антикоагулянтами, а также в составе длительной тройной антитромботической терапии. Положительный эффект пероральных антикоагулянтов (низкой дозы ривароксабана) у больных, перенесших ОКС, тоже продемонстрирован только в комбинации с клопидогрелом [44].

В исследовании PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin -- Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) у 21162 пациентов изучалась длительная терапия тикагрелором (90 мг или 60 мг дважды в сут.) в дополнение к терапии малыми дозами АСК в сравнении с плацебо у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, перенесших ИМ 1--3 года назад, но без инсульта в анамнезе. Исследование продемонстрировало эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта и инсульта, при этом применение препарата в дозе 60 мг дважды в день характеризовалось оптимальным соотношением эффективности и безопасности [45].

Результаты основных исследований антиагрегантных препаратов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные исследования антиагрегантных препаратов
Акроним	Показания	Эффективность	Безопасность
Клопидогрел
CURE 2001 n = 12 562	ОКСбпST	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 20%	Увеличение риска больших кровотечений
CURE-PCI 2001 n = 2 658	ОКСбпST инвазивная стратегия	CCC/ОИМ/Реваск. снижение 30%	NS vs плацебо
CREDO 2006 n = 2 116	ОКС, ЧКВ + DES	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 27%	NS vs контроль
CLARITY TIMI 28 2005 n = 3 491	ОКСпST	CCC/ОИМ/оккл.IRA снижение 36%	NS vs плацебо
PCI-CLARITY TIMI 28 2005 n = 1 863	ОКСпST инвазивная стратегия	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 56%	NS vs плацебо
CLARITY AMBULANCE 2005 n = 217	ОКСпST ДГТЛТ	Вторичные точки	NS vs плацебо
COMMIT-CCS 2005 n = 45 852	ОКСбпST	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 9%	NS vs плацебо
CURRENT-OASIS 7 2010 n = 12 566	ОКС 2/3 + ЧКВ 75 vs 150 mg	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 15%	Увеличение риска больших кровотечений
DAPT 2014 N = 9 961	ОКС+ЧКВ, плановое ЧКВ	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 29% ТРОМБОЗ СТЕНТА Снижение 71%	Увеличение риска кровотечений
Прасугрел
TRITON-TIMI 38 2007 N = 13 608	ОКС + ЧКВ	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 1vs клопидогрел9%	Увеличение риска больших кровотечений
TRILOGY-ACS 2012 N = 9 326	ОКСбпST, консервативная терапия	CCC/ОИМ/ОНМК нет достоверных различий vs клопидогрел	Увеличение риска больших+малых кровотечений
Тикагрелор
PLATO 2008 n = 18 624	ОКСпST, только ЧКВ ОКСбпST	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 16% vs клопидогрел	Увеличение риска больших кровотечений
PEGASUS-TIMI 54 2015 n = 21 162	Перенесенный инфаркт миокарда	CCC/ОИМ/ОНМК снижение 15% vs плацебо	Увеличение риска больших кровотечений (TIMI)
ОКСбпST – острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ; ОКС – острый коронарный синдром; ЧКВ+DES – чрескожное коронарное вмешательство с установкой стента с лекарственным покрытием; ОКСпST – острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на ЭКГ; ДГТЛТ – догоспитальная тромболитическая терапия; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; ССС – сердечно-сосудистая смерть; ОИМ – острый инфаркт миокарда; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; Реваск. – экстренная реваскуляризация; Оккл.IRA – окклюзия артерии, связанной с инфарктом; NS – разница с группой сравнения статистически незначима.

Продолжительность двойной антиагрегантной терапии

В большинстве проведенных исследований с применением ДАТ продолжительность лечения была ограничена 12 месяцами. Ретроспективный анализ данных в исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) впервые продемонстрировал возможные преимущества длительной ДАТ сочетанием клопидогрела и АСК на протяжении, в среднем, 28 месяцев в сравнении с терапией только АСК для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с симптомными сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно у пациентов, перенесших в прошлом ИМ [46.]. Запланированный вторичный анализ данных исследования TRILOGY ACS продемонстрировал снижение риска повторных неблагоприянтных событий у пациентов моложе 75 лет с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим поражением коронарного русла на фоне продолжения ДАТ сочетанием прасугрела и АСК более 1 года [47].

Антиагрегантная терапия остается краеугольным камнем в лечении острых форм ишемической болезни сердца, вторичной профилактике, лечении больных с использованием современных рентгенэндоваскулярных технологий. Доказательная база применения антиагрегантных препаратов основана на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, включавших десятки тысяч пациентов. Высокая эффективность антиагрегантной терапии, возможность значительного снижения риска ишемических событий идет рука об руку с вероятным риском серьезных осложнений терапии – кровотечений. Корректное использование антиагрегантных препаратов с учетом результатов известных исследований, положений актуальных клинических рекомендаций является основой эффективного и безопасного лечения кардиологических пациентов.

Читайте также: