Болезнь коновалова вильсона доклад
Обновлено: 30.06.2024
Хелатная терапия – способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжелых металлов.
Гепатомегалия – увеличение печени.
Спленомегалия – увеличение селезенки.
Стеатоз печени – наиболее распространенный гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира.
Фиброз печени – разрастание соединительной ткани органа, возникающее при чрезмерном накоплении белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани).
Цирроз печени – хроническое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Болезнь Вильсона (БВ) относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточненной этиологии.
Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия БВ 10.
Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы 1.
1.2 Этиология и патогенез
Патологический ген, ответственный за развитие БВ – ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания. Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы - мутация 2333G>T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В 10.
ATP7B – ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ. Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы 7.
В организм медь поступает в основном с пищей (табл.1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.
Таблица 1 - Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100г).
Болезнь Вильсона–Коновалова (гепато-лентикулярная дегенерация) относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.
Открытый недавно ген болезни отвечает за синтез медь-транспортирующего белка (АТР7В). При гепатолентикулярной дегенерации обмен меди и медьсодержащих белков нарушается, появляется избыток “свободной” меди, которая в больших количествах откладывается в печени, мозге, роговице, а также выделяется с мочой. Не случайно диагностика болезни базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания.
Поражение печени избытком “свободной” меди проявляется циррозом печени. Поражение мозга приводит к развитию тяжелой неврологической симптоматики: дрожанию конечностей и всего туловища, повышению мышечного тонуса, иногда сопровождающемуся болезненными спазмами, нарушением речи, глотания, снижению интеллекта. Отложение меди в роговице (по краю радужной оболочки) обусловливает формирование кольца Кайзера–Флейшера – буро-зеленоватого пигмента. По этому признаку диагноз болезни можно поставить безошибочно.
Гепато-лентикулярная дегенерация известна с глубокой древности. Дошедшее до нас изображение египетского фараона Тутанхамона, по мнению крупнейшего специалиста J. Walshe, не исключает вероятности, что он страдал этим заболеванием. Институт неврологии РАМН в течение многих лет занимается проблемой гепато-лентикуляной дегенерации. Знаменитый отечественный невролог академик АМН СССР Н.В. Коновалов, один из основателей Института, посвятил этому заболеванию две монографии, последняя из которых в 1964 году была удостоена Ленинской премии. В последующие годы данное заболевание продолжало успешно изучаться сотрудниками нейрогенетического отделения Института неврологии, под наблюдением которых за 40 лет находилось свыше500 семей, отягощенных этим недугом. Весь многолетний опыт Института свидетельствует о том, что ключевой проблемой является ранняя диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Чем раньше начать лечение (в идеале – еще на досимптоматической стадии либо на доневрологическом этапе, то есть до появления признаков поражения мозга), тем лучше эффект. Вот почему, если в семье есть хоть один ребенок, страдающий этим заболеванием, необходимо тщательное обследование всех его братьев и сестер, в том числе с использованием самых современных биохимических и молекулярно-генетических методов.
Заподозрить раннюю стадию болезни можно на основании следующих признаков: перенесенной желтухи; повторных кровотечений из носа, кровоточивости десен либо множественных кровоподтеков; сосудистых “звездочек” на коже груди и спины; своеобразных “полосок” (белых, меняющих периодически окраску на красновато-синюшную) на бедрах и в подмышечных областях; гормональных нарушений в виде аменореи или дисменореи у девушек, гинекомастии (нагрубание грудных сосков) у юношей, а также акромегалии(увеличение носа, подбородка, утолщение губ); снижения интеллекта и изменений психики в виде чередования дурашливости и пониженного настроения, трудностей усвоения нового материала, проблем с успеваемостью в школе.
Гепато-лентикулярная дегенерация может начать проявляться в детском, подростковом, юношеском, зрелом возрасте и очень редко – в 50–60 лет. Чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее оно протекает (при отсутствии лечения). Однако болезнь Вильсона–Коновалова – редкий пример наследственного нарушения, для которого разработаны высокоэффективные методы лечения: даже при появлении тяжелой неврологической симптоматики систематическое лечение обычно дает “драматический” эффект, вплоть до исчезновения всех симптомов или резкого их уменьшения. Пациенты вновь могут полностью обслуживать себя, вести домашнюю работу, учиться, работать по профессии, создать семью и родить здорового ребенка (под нашим наблюдением находятся 30 женщин, страдающих гепатолентикулярной дегенерацией и благополучно родивших здоровых детей). Пациентам с гепатолентикулярной дегенерацией необходимо регулярно наблюдаться у постоянного лечащего врача.
В чем же заключается лечение этой тяжелейшей болезни? Во-первых, это строгое соблюдение “печеночной” диеты (стол 5а), предполагающей исключение богатых медью продуктов (шоколад, кофе, орехи, бобовые и др.). Однако основное лечение – постоянный прием препаратов, выводящих медь из организма. Главным из них является D-пеницилламин.
Эти препараты назначаются по специальной схеме с постепенным увеличением дозы. К сожалению, в силу необходимости проведения пожизненного лечения и особых требований к химической чистоте препаратов отечественный аналог пеницилламина не может быть рекомендован при гепатолентикулярной дегенерации из-за высокой токсичности.
При длительном многолетнем приеме D-пеницилламина у некоторых больных гепатолентикулярной дегенерацией возникают побочные явления в виде дерматитов, анемии и иных осложнений. Поэтому был предложен альтернативный метод лечения солями цинка (оксид, сульфат и др.). Нами было предложено комбинированное лечение D-пеницилламином и препаратами цинка, что дает возможность снизить дозу и избежать побочных явлений. У больных в пресимптоматической стадии достаточно лечения только препаратами цинка.
В настоящее время за рубежом в тяжелых случаях болезни, не поддающихся консервативному лечению, широко применяется пересадка печени. При удачном исходе операции больной полностью выздоравливает и не нуждается в дальнейшем приеме препаратов. В России делаются первые шаги в этом направлении, и одним из таких шагов является разработанный нами совместно с Институтом трансплантологии и искусственных органов метод био-гемоперфузии с изолированными живыми клетками печени и селезенки – так называемый аппарат “вспомогательная печень”.
Помимо этих методов, большое значение имеет гепатопротекторная терапия, направленная на максимальное улучшение функций печени.
Таким образом, при правильной терапии гепатолентикулярной дегенерации – тяжелейшего наследственного заболевания мозга и внутренних органов – в 80% случаев возможно клиническое выздоровление либо выраженное улучшение состояния больных при условии своевременной максимально ранней диагностики.
Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер).
NB! Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который локализован на 13 хромосоме в локусе 13q14.3 и кодирует медь транспортирующую АТФ-азу Р-типа – ATP7B.
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| E83.0 | Нарушение обмена меди (Болезнь Вильсона-Коновалова) |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| анти-LC | антитела к цитозольному антигену печени |
| анти-LKM | антитела к микросомам печени и почек |
| анти-LP | антитела к белкам печени и поджелудочной железы |
| анти-SLA | антитела к растворимым печеночным антигенам |
| БВК | болезнь Вильсона-Коновалова |
| БХАК | биохимический анализ крови |
| ГГТП | Гамма-глютамилтранспептидаза |
| ГЛД | гепатолентикулярная дегенерация |
| КТ | компьютерная томография |
| МРТ | магниторезонансная томография |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| СОЭ | скорость оседания эритроцитов |
| СРБ | С-реактивный протеин |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ЩФ | Щелочная фосфотаза |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭНМГ | электронейромиография |
| ЭРХПГ | Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография |
| ЭЭГ | электроэнцефалография |
| ANA | антинуклеарные антитела |
| IgG | иммуноглобулин G |
| АNCА | антитела к цитоплазме нейтрофилов |
| АМА | антимитохондриальные антитела |
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские гастроэнтерологи, детские неврологи.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| A | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| B | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| C | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Классификация
Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Этот полиморфизм отражен в различных классификациях заболевания.
Формы болезни Вильсона [3]:
· Бессимптомная форма;
· Печеночная форма;
· Церебральная форма;
· Смешанная форма.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6,10,19,20]: на БВ должны обследоваться дети в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования.
Диагностические критерии 3
Жалобы:
· боли в животе различной локализации;
· изменение цвета кожи;
· носовые кровотечения;
· тремор и непроизвольные движения;
· слюнотечение, дизартрия, нарушение глотания;
· мигренеподобные головные боли;
· бессонница;
· депрессия;
· невротическое поведение;
· изменения личности;
· психоз.
Клинические признаки болезни отражены в таблице 1.
Таблица 1 - Клинические признаки болезни Вильсона.
Лабораторные исследования 6:
· общий анализ крови: лейкопения, нормохромная анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, ускоренная СОЭ.
· общий анализ мочи: при поражении почек можно обнаружить микрогематурию, незначительную протеинурию, гиперкальциурию.
· суточная экскреция мочи: гиперкупренилурия, признаки развившейся тубулопатии с признаками: глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, уратурией, протеинурией.
· биохимический анализ крови: снижение церулоплазмина и общей меди, увеличение уровней свободной меди (таблица 1), аминотрасфераз (в 1,5-50 раз); билирубин повышен более чем в 2 раза, преимущественно за счет прямой фракции; уровень щелочной фосфатазы обычно повышен; может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП); гипоальбуминемия.
· коагулограмма: снижение протромбинового индекса, гипофибриногенемия, снижение тромбинового времени.
· пеницилламиновый тест: необходимо исследовать мочу, собранную сразу после приема 500 мг пеницилламина и через 12 часов. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова суточная экскреция меди будет повышаться до более 1500 мкг/дл/сут (норма
| Показатель | Норма | ГЛД |
| Церулоплазмин, мг/дл | 17–40 | |
| Общая медь в сыворотке крови, мкмоль/л | 12–32 | |
| Свободная медь в сыворотке крови, мкг/дл | 5–12 | > 50 |
| Суточная экскреция меди с мочой, мкг/сут | > 100–1000 | |
| Суточная экскреция меди с мочой в пробе с Д-пеницилламином, мкг/сут | 600–800 | 1000–3000 |
| Количественное содержание меди в печени, мкг/г | 15–55 | > 250 |
Показания для консультации специалистов 3:
· консультация офтальмолога – для выявления колец Кайзера-Флейшера, также на наличие катаракты у детей, с целью исключения других болезней накопления;
· консультация невропатолога – оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса;
· консультация психиатра – диагностика психиатрических состояний;
· консультация психотерапевта – коррекция психологических проблем;
· консультация гастроэнтеролога – коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта;
· консультация гематолога – при наличии симптомов гемолитической анемии, коагулопатии;
· консультация нефролога – при наличии патологии в анализах мочи;
· консультация сурдолога – определение остроты слуха;
· консультация физиотерапевта – определение методов физиотерапевтического лечения;
· консультация хирурга – при риске пищеводно-желудочных кровотечений, для выявления показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно-клеточной декомпенсацией;
· консультация инфекциониста – при наличии сопутствующего вирусного гепатита;
· консультация отоларинголога – при инфекциях верхних дыхательных путей.
Диагностический алгоритм:
Рисунок 1- Алгоритм диагностики болезни Вильсона [3]. КФ – кольца Кайзера-Флейшера; Цер – церулоплазмин; 24-h Cu – суточная экскреция меди с мочой.
Ни один лабораторный тест (за исключением полного секвенирования патологического гена АТР7В) не обладает 100% чувствительностью и не обеспечивает 100% специфичность, таблица 3.
Таблица 3 - Тесты для диагностики болезни Вильсона.
| Тест | Характерные находки | Ложноотрицательный результат | Ложноположительный результат |
| Сывороточный церулоплазмин | Уменьшение на 50% относительно нормы | Нормальный уровень у пациентов с выраженным воспалением в печени. Завышение результата при иммунологических методах исследования. Беременность, прием эстрогенов. | Низкий уровень при: -мальабсорбции; -ацерулоплазминемии; -гетерозиготы |
| Суточная экскреция меди с мочой | >0,64мкмоль/24часа | Норма: -неправильный сбор мочи; -дети без вовлечения печени | Повышение: -гепатоцеллюлярный некроз; -холестаз; -контаминация |
| Свободная медь сыворотки | >1,6мкмоль/л | Норма при завышении уровня церулоплазмина иммунологическими методами | |
| Печеночная медь | >4мкмоль/г сухого вещества | В зависимости от места взятия материала: -активная болезнь печени; -узелки регенерации | Синдромы холестаза |
| Кольцо Кайзера-Флейшнера (при использовании щелевой лампы) | Наличие кольца | Отсутствует: -у 50% пациентов с печеночной формой; -у большинства асимптоматических сибсов | Первичный биллиарный цирроз |
Диагноз болезни Вильсона ставится на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (таблица 4).
Таблица 4 - Лейпцигские балльные критерии диагностики болезни Вильсона [11]
Родственники по прямой линии вновь выявленного больного с болезнью Вильсона должны проходить скрининг на наличие у них болезни Вильсона-Коновалова.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований 12
Таблица 5– Дифференциальный диагноз болезни Вильсона-Коновалова.
Актуальность. Болезнь Вильсона-Коновалова (или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.
Актуальность проблемы болезни Вильсона — Коновалова обусловлена трудностью своевременной диагностики, прогрессирующим течением при отсутствии терапии, высокой инвалидизацией больных.
Цель: изучить развитие болезни Вильсона, ее этиологию, частоту встречаемости и
патогенез, а также лечение.
Задачи:
Проанализировать этиологию и встречаемость болезни
2) Изучить патогенез и клиническую картину болезни
3) Рассмотреть лечение болезни
4) Разобрать мониторинг терапии и прогноз
Этиология и встречаемость
Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) -относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.
В основе лежит аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди; ген расположен в длинной части хромосомы 13. Распространенность в различных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1 %.
Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена представляет собой катионтранспортирующий Р-тип АТФазного протеина. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению её в гепатоцитах.
С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова - только 0.2-0.4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме.
При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит её депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.
Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5 % больных определяется нормальный уровень церулоплазмина. При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение её с мочой.
Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е.
Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи.
Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.
В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори.
Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.
В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни.
Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:
Клиническая картина болезни
Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных — с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.
Брюшная форма болезни Вильсона развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.
Ригидно-аритмогиперкинетическая форма болезни Вильсона манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.
Дрожательная форма болезни Вильсона возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.
Экстрапирамидно-корковая форма болезни Вильсона встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.
Диета. [(3) 35c.]
Назначается диета, направленная на уменьшение поступления меди в организм:
– исключаются продукты с высоким содержанием меди (необработанная пшеница, арахис, орехи, бобы, горох, фасоль, грибы, ракообразные, моллюски, шоколад, печень, почки);
– используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди;
– не рекомендуется применение медных контейнеров или посуды для приготовления и хранения пищи и напитков.
В целом, диета характеризуется как молочно-растительная с исключением продуктов, содержание меди в которых превышает 0,5 мг/100 г.
Лекарственная терапия.[(3) 36-39c.]
D-пеницилламин. Он оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: усиливает экскрецию меди с мочой путем образования с ней хелатных комплексов, индуцирует синтез и переводит внутриклеточную медь в неактивное состояние
Триентин применяется как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. Он обеспечивает усиленную экскрецию меди с мочой путем формирования хелатных комплексов с медью. Препарат плохо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте
Цинк. Его применение основано на двух механизмах: способности блокировать кишечную абсорбцию меди и увеличивать синтез протеина богатого цистеином, который является эндогенным хелатором металлов
Другие препараты. Антиоксиданты, преимущественно витамин Е, могут играть роль в дополнительном лечении. Сывороточные и печеночные уровни витамина Е были снижены при болезни Вильсона. Добавление витамина Е к терапии приводило к улучшению симптомов заболевания.
Трансплантация печени.[(3) 39c.]
Показаниями трансплантации печени при болезни Вильсона
– фульминантная печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией
– прогрессирование печеночной недостаточности на фоне декомпенсированного цирроза печени
Трансплантация гепатоцитов. Критическое ограничение – обеспечение устойчивого и надежного источника человеческих гепатоцитов.
Генная терапия.
К недостаткам метода на сегодняшний день относятся преходящий характер экспрессии трансгена (несколько дней) и низкая частота трансфекции. Вместе с тем, не все гепатоциты нуждаются в метаболической коррекции.
Лечение в специальных клинических ситуациях. [(3) 41-42c.]
У бессимптомных или пресимптомных больных, выявленных путем семейного скрининга, лечение хелатирующими препаратами (D-пеницилламин или цинком является эффективным в предотвращении симптомов или прогрессирования заболевания. У пресимптомных детей младше 3 лет более предпочтительно назначение солей цинка.
Преимущества длительного приема цинка заключаются в более селективном удалении меди из организма по сравнению с D-пеницилламином или триен-тином и более низком количестве побочных эффектов.
Декомпенсированный цирроз печени.
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени (гипоальбуминемия, коагулопатия, асцит), но без энцефалопатии должны лечиться хелатором
в комбинации с цинком.
Острая печеночная недостаточность.
При острой печеночной недостаточности вследствие болезни Вильсона для сохранения жизни пациентов показана трансплантации печени.
Известно, что прерывание лечения во время беременности ведет к развитию острой печеночной недостаточности. Наоборот, применение хелаторов и солей цинка связано с положительными исходами беременности как для матери, так и для плода.. У женщин с болезнью Вильсона, леченных D-пеницилламином во время беременности, наблюдалось 122 рождений с 119 нормальными новорожденными терапия триентином или цинком во время беременности также безопасна.
Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться. Рекомендуемые дозы D-пеницилламина во время беременности составляют 25-50 % дозы до беременности. . Если планируется кесарево сечение, то за 6 недель до него и на весь срок заживления послеоперационной раны доза D-пеницилламина снижается до 250 мг/сут.. Кормление грудью на фоне терапии хелаторами не рекомендуется Необходимо помнить, что D-пеницилламин выводится с молоком и может повредить новорожденному.
Целью мониторинга терапии является подтверждение клинического и биохимического улучшения, комплайна терапии и своевременного обнаружения побочных эффектов. Более частый мониторинг требуется во время начальной фазы лечения, Физикальное обследование должно включать поиск симптомов патологии печени, неврологическое обследование, тщательный осмотр кожи. Лабораторный мониторинг включает показатели билирубина и печеночных ферментов, тесты синтетической функции печени, маркеры метаболизма меди Пациенты, принимающие D-пеницилламин или триентин, должны иметь экскрецию меди в пределах 200-500 мкг/сут (3-8 мкмоль/сут). В случаях использования препаратов цинка экскреция меди с мочой не превышает 75 мкг/сут.
Назначение цинка не требует контроля общих анализов крови или мочи. Основные его побочные эффекты в виде чувства жжения в эпигастрии, тошноты
Прогноз при болезни Вильсона в отсутствие лечения неблагоприятный. Большинство пациентов умирает от печеночных причин, и лишь небольшая часть летальных исходов связана с осложнениями прогрессирующей неврологической симптоматики. С открытием хелатирующей терапии и трансплантации печени выживаемость возросла, хотя она не оценивалась проспективно. В целом, прогноз зависит от тяжести печеночной или неврологической патологии и приверженности к терапии . Пациенты с неврологической формой заболевания имеют лучший прогноз по сравнению с печеночной формой, однако неврологические симптомы частично подвергаются регрессу на фоне лечения и могут ухудшаться в начале терапии.
Таким образом, мы изучили такое заболевание, как болезнь Вильсона. Выяснили, что данное заболевание возникает в результате наследственного нарушения обмена меди в человеческом организме, при котором данный минерал накапливается в различных органах (например, в головном мозге или печени), что приводит к нарушению их функций и патологическим изменениям в них. Для болезни характерен клинический полиморфизм. Диагностика базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена, также собирается генетический анамнез. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания. Лечение болезни Вильсона-Коновалова носит симптоматичный характер и в его основу входит снижение запасов меди в организме и уменьшение её поступления с продуктами питания. Прогноз заболевания считается благоприятным при своевременном диагностировании и лечении болезни.
. Т.М. Игнатова. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза. Врач, 2004, № 12
Журнал: Вестник молодого ученого №2 (9) 2013. Стр 35-44. Болезнь Вильсона: общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз.
Читайте также: